微球专利技术现状及其发展趋势

姚张欢

(国家知识产权局专利局医药生物发明审查部,北京 100088)

微球专利技术现状及其发展趋势

姚张欢

(国家知识产权局专利局医药生物发明审查部,北京 100088)

近年来,发明专利的申请量猛增,微球技术是第二代与第三、第四、第五代新技术结合形成新的给药系统,具有巨大的市场潜力,本文旨在了解目前我国微球专利技术的现状及通过现状分析探寻微球专利技术的发展趋势和研发策略。

微球;微囊;专利

1 引言

通过药剂学的研究,各种化学药物、生物分子药物和中药提取物、有效部位等被制备成直接用于人体的药品,而制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等,则反映了医药的水平,决定了用药的效果。要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病,对药物制剂不断提出了更高的要求,药物的新剂型和新技术也正发挥越来越大的作用。新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善。另一方面,制剂工业的经济地位也越来越被各国所重视。药物剂型和制剂的研究及生产属于药物开发的下游阶段,所以与其他学科相结合的特征以及对其他生产行业的依赖特征十分明显。开发新的制剂与开发新化合物实体相比,具有成本小、周期短而见效快的优势。按照公布的数据,当今开发成功1个新化合物实体平均约需花费10～12年,耗用资金约6～8亿美元。除非该新药是"重金矿"(大多数新药并不是),否则销售峰值难以超过10亿美元/年。而开发一个现有药物新制剂平均只需5000万美元、3～6年,销售峰值仍可达3～5亿美元/年。在国内市场,随着国内医药行业的发展,市场已经不再单纯为新化合物所吸引,新的制剂产品越来越受到了研发和生产企业的关注。

片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂是第二代药物剂型,之后发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代的缓释、控释剂型和靶向给药系统的第四代剂型以及与生理节律同步的脉冲式给药的第五代剂型。微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术。微球技术是第二代与第三、第四、第五代新技术结合形成新的给药系统。仅治疗与激素相关肿瘤的醋酸亮丙瑞林微球一个产品, 2006年在美国市场的年销售额就达到6.99亿美元,充分显示了这类产品的潜力。

微型包囊其制备过程通常称微型包囊术(microencapsulation),简称微囊化,系指利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall),将固态药物或液态药物包裹而成药库型的微囊(microcapsules);也可使药物溶解或分散在高分子材料中,形成骨架型微小球状实体,称微球(microspheres)。有时,微球和微囊没有严格区分,可通称为微粒(microparticles)。微球载体可以包载一种或多种药物,包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子,当包载磁性粒子后,可使给药系统具有磁性;若将这类给药系统用于动脉栓塞,可称为动脉栓塞微球。已有30多类药物在近年采用微囊化技术,如解热镇痛药、抗生素、避孕药、维生素等。已经微囊化的药物包括易溶的、难溶的固态药物、水不溶性的液态药物、溶液、固态药物在液体中的各种分散系统。

本文在对微球制剂专利技术信息进行客观分析的基础上,简单预测微球专利技术的发展趋势,以期为我国制药企业、药物领域的研究和工程技术人员提供信息依据,有利于其制定符合发展需要的专利战略。

2 微球技术简介

2.1 微球的定义

专利文献中提到"微球"一词可能包括微囊、微球、小丸剂、脂质体。在此本文按照中国药典2005年版的微囊、微球与脂质体制剂指导原则明确了微粒(包括微囊、微球,粒径1～250μm)、亚微粒(包括亚微囊、亚微球,粒径0. 1～1μm)和纳米粒(包括纳米囊、纳米球,粒径10～100nm)的定义。同时也明确了小丸剂的定义。微囊、小丸剂、脂质体不在本文所讨论的"微球"范围内。微囊系指固体或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。

脂质体系指药物被辅料双分子包封成的微小囊泡。

丸剂系指药物与适宜辅料以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。比如小丸粒径应为0.5～3.5mm。部分丸剂过筛,而四号筛的筛孔内径为250μm ±9.9μm。小丸剂(pellet)是指直径约1mm,一般不超过2.5mm的小球状口服剂型,在制药工业中制备的小丸多在500～1500μm间。

纳米科技是指在1～100nm这样微小的长度单位,研究原子和分子运动规律和特性的高新科学技术。当物质的尺寸变得如此微小的时候,它们会出现一系列奇特的性质。由于纳米粒在物理化学上具有胶体分散系统的特性,其在体内分布和吸收也具有自身的特点,本文也没有将其列入讨论范围。

本文所论述"微球"系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体,通常粒径在1～250μm之间。

2.2 微球的特点

1、掩盖药物的不良气味及与口味,如鱼肝油、生物碱等。

2、提高药物的稳定性,如易挥发的挥发油类。

3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激,如胰岛素等易在胃内失活,微囊化也能提高生物利用度。

4、可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存。

5、可减少复方药物的配伍变化。

6、可使制剂具有缓释性、控释性、迟释性。

7、可使制剂具有靶向性,靶向制剂可使药物浓集于或接近于靶细胞、靶组织、靶器官,提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。

8、除药物外,可将活细胞或生物活性物质包囊,在体内能保持较高的生物活性,并具有很好的生物相容性和稳定性。

2.3 微球的主要材料

2.3.1 天然高分子材料

天然高分子是最常用的材料,因其稳定、无毒、成球性好。但规格难于限定,批与批间的差异较大。

(1)明胶

明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物,通常是分子量在15000～25000之间的混合物。明胶作为天然载体有很多优点,包括:①良好的生物降解性,降解产物五毒;②良好的生物相容性与组织相容性;③具有可以连接其它配体的活性基团;④可以用单凝聚、复凝聚、改变温度、溶剂-非溶剂、乳化缩聚、喷雾干燥等多种方法制备,可以采用醛类或辐射等方法交联固化,缓释的时间长短可由交联程度控制;⑤具有较大的载药量。

(2)聚糖

壳聚糖是由甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖,可溶于酸或酸性水溶液,无毒,无抗原性,在体内能被葡萄糖苷酶或溶菌酶等酶解,具有优良的生物降解性和成球性,在体内可溶胀成水凝胶。

(3)蛋白类

常用作材料的有白蛋白等,可生物降解。无明显的抗原性。常采用不同温度加热交联固化或化学交联剂(加甲醛、戊二醛或丁二烯)固化,通常用量在300g/L以上。

(4)淀粉与葡聚糖

淀粉有玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等,其来源不同,分子中直链和支链的结构也不同,不溶于冷水及乙醇。用作载体材料的常为淀粉的衍生物。葡聚糖常用的分子量由数千到数万,也有使用2-甲丙烯酰葡聚糖等衍生物的。

2.3.2 半合成高分子材料

多系纤维素衍生物,如羧甲纤维素、纤维醋法酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增加。

2.3.3 合成高分子材料

合成高分子材料常用的有生物降解的和生物不降解的两类。生物降解材料应用较广的有聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物等。不生物降解的材料有聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、硅橡胶等。近年来,快速发展的是生物降解的合成聚合物,它们可以通过水解或酶解,使其支链和骨架改变或破坏,由不溶性的大分子变为可溶性的小分子。理想的生物降解材料应经一定时间后完全降解,释药后无残留物。

(1)聚乳酸

生物可降解材料聚乳酸(polylactide,PLA)是一种具有优良的生物相容性及生物可降解的聚合物。PLA在体内代谢最终产物是二氧化碳和水,中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物,所以不会在重要器官聚集。PLA于1997年被美国FDA批准作为药用辅料,并被广泛地用作药物缓/控释系统,而研究最多的是PLA微球。因为它不仅可实现药物的靶向传输,还可以提高药物的生物利用度,调节释药速度等,从而满足多种实际需要,因而成为近年来新剂型研究的热点。国外已有PLA微球产品正式上市,如亮丙瑞林PLA微球注射液已经在美国、欧洲和日本上市。聚乳酸的降解与聚合物的分子量和聚集态结构有关,分子量越大、结晶度越高,其降解速率越慢。

(2)聚乳酸-羟基乙酸共聚物

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是是目前研究最多的可生物降解材料之一,已获美国FDA批准用作手术缝合线,心血管支架控释药物涂层,以及注射用微囊、微球、埋植剂等的材料。药物的释放速度可以通过选择不同分子量、不同光学活性的乳酸共聚,不同种丙交酯和乙交酯的聚合比例加以调节。聚乳酸水解的最终产物是水和二氧化碳,中间产物乳酸也是体内正常糖代谢产物,故该聚合物无毒、无刺激性,并具有很好的生物相溶性。

2.4 微球的主要制备方法

根据材料和药物的性质不同可以采用不同的微球制备方法。现将几种常见微球的制备方法简介如下。

2.4.1 缩聚法乳化交联法

明胶等天然高分子材料,以乳化交联法制备微球。以药物和材料的混合物水溶液为水相,用含乳化剂的油为油相,混合搅拌乳化,形成稳定的W/O型或O/W型乳状液,加入化学交联剂(如产生胺醛缩合或醇醛缩合反应),可得粉末状微球。其粒径通常在1～100μm范围内。不同交联剂对微球质量也有影响,如用甲醛交联形成的明胶微球表面光滑,而戊二醛交联形成的微球表面有裂缝。

2.4.2 喷雾干燥法

将药物分散在囊材的溶液中,再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形。

2.4.3 液中干燥法

从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微球的方法称为液中干燥法,亦称乳化-溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个过程:溶液萃取过程和溶剂蒸发过程。按操作,可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。

3 微球专利技术的现状

3.1 微球专利技术现状的样本构成

3.1.1 检索

(1)检索范围

本文旨在了解目前我国微球专利技术的现状及通过现状分析探寻微球专利技术的发展趋势和研发策略,因此,以中国专利申请数据库(CNPAT)作为数据来源,检索截至2008年7月7日前中国国家知识产权局公开的有关微球的专利文献。

(2)检索策略

对微球相关专利文献的检索以关键词检索为主,以分类号检索为补充的方式进行。

其中,所选择的关键词主要包括:微球,包囊,微囊化,成球,微小球,固体骨架,微粒等。

所选择的分类号(《国际专利分类号》第8版)主要包括以下:

A61K 9/00以特殊物理形状为特征的医药配制品;

A61K 31/00含有机有效成分的医药配制品;

A61K 35/00含有其有不明结构的原材料或其反应产物的医用配制品;

A61K 36/00含有来自藻类、苔藓、真菌或植物或其派生物,例如传统草药的未确定结构的药物制剂;

A61K 38/00含肽的医药配制品;

A61K 39/00含有抗原或抗体的医药配制品;

A61K 47/00以所用的非有效成分为特征的医用配制品,如载体、惰性添加剂。

(3)检索到的样本量

在CNPAT中共检索到相关专利文献716篇。

3.1.2 检索文献的筛选与标引

对于检索出的716篇相关文献,根据说明书和权利要求书进行筛选,筛选后确定需要标引的文献。在标引的同时,进一步剔除不符合入选标准的文献。筛选与标引过程的文献量如表1所示。

表1 微球相关专利文献的筛选与标引过程文献量

文献量/篇716 598 481

3.1.3 确定分析文献

通过筛选与标引,入选分析范围的文献的必备调件包括微球及粒径在约1～250μm,由此确定了481篇与微球技术密切相关的专利文献作为本报告的样本基础。

3.1.4 本报告有关说明

结合药物制剂领域技术以及产业发展动态,对确定的481篇微球专利文献从年份发展趋势、相关技术现状、国内外申请人对比等方面对微球技术信息进行了多角度的客观分析,同时,针对重点申请人进行了专利技术内容与技术发展道路进行了分析,探索微球专利技术的发展趋势,并提出了微球技术研发的专利策略和建议。

本文中,把微球的技术类型分为基于微球材料发明、方法改进发明、化学药品与植物单体、植物提取物或植物有效部位、植物单味药、蛋白药物、复方共7大类。其中,基于微球材料发明、方法改进发明因其发明实质不针对具体某种或某类药物,对于药物剂型发明而言其保护范围非常宽泛,本文将之归属于基础性发明;其它几类将其归属于应用性发明。

3.2 微球专利技术现状分析

3.2.1 专利申请量年度发展趋势

(1)最早的申请

在中国第一件微球专利申请出现于1992年。在此年份之前也出现过"微球"的申请,例如出现"空心微球",其用来包裹肽类激素,但其实质是微囊,将药物包封在类蛋白形成的囊中。

(2)发展趋势

如图1所示,微球的技术发展经历了三个阶段。第一个阶段是1992～2000年,年均申请量都在10件以下,在长达9年的时间内维持了一个低而稳定的水平,在中国微球处于萌芽阶段;第二个阶段是2001～2005年,微球专利年均申请量28件,进入了快速增长期,表明微球技术在中国受到关注,开始成为研发重点;第三个阶段是2006年至今,微球专利申请量剧增,尽管2007年还有部分专利尚未公开,但是目前已经公开的就有91件,由此可见,2006年以来微球在中国的申请量正处于高峰期。

(3)国内外比较

图2显示了微球的年份申请量及发展趋势的国内外情况对比。可以看到,至年,国外申请人对于发用产品硅氧烷的相关专利申请一直保持比较平稳的发展趋势,近年来开始出现回落趋势,并不能认定外国申请人减少或停止了微球的有关研究工作。国外申请量一直处于平稳态势的原因:一方面是国外申请人重在抢占基础性发明,不急于开发微球应用性发明;另一方面,微球技术在近年来并未有新的突破,粒径在1～250μm微球基础性发明的挖掘空间缩小。部分国外申请人已把研究方向转向了别的方面,例如纳米微球,但本文未将其列入统计范围,可能导致国外申请人的申请量的下降。2002年国内有关微球的专利申请迅速增长, 2006年增至高峰,申请量达225件。申请量增长趋势表明,我国有关微球的研制与开发正处于高涨期。

3.2.2 申请国与国内申请人地区情况分析

(1)申请国分布情况

由图3可以看到,481件微球相关专利申请中,中国申请最多,共计437件,占总申请量的90%;接下来是美国,有14件,占3%;日本、英国、瑞士、法国、荷兰、挪威、澳大利亚等国家的申请人也在中国相关的专利申请。数据表明,美国、日本、英国在微球技术上有较强的研发实力,应当作国内制药企业和研发机构重点关注的国家。

需要指出的是,尽管我国微球技术领域的专利申请数量最多,但是,这并不意味着我国占据技术上的优势。这是因为国内申请多为针对具体药物的应用性发明,而对微球技术领域影响较大的基础性发明仍然掌握在外国申请人手中。有关中外申请技术内容上的差异将在下文做具体分析。

(2)国内申请地区分布情况

从图4可以看到,我国申请量最多的地区是山东,共258件,占国内总申请量的近60%;申请量列第二至第五位分别是北京、上海、天津、辽宁、浙江。山东申请量比其他地区的申请量多出很多,这与该地区的几个申请人分别提交了系列专利申请密切相关。

3.3 申请人情况分析

(1)总体分布情况

微球专利申请的申请人比较分散,在481件专利申请中,共有119个申请人,中国申请人最多。如表2所示,排名在前10位的申请人中,仅有日本的田边制药株式会社为国外申请人。可见,我国十分重视微球的研发,并在积极通过专利途径来获得对技术成果的保护。

表2 专利申请量居前10位的专利申请人

(2)国内申请人主体类型分析

由图5可以看到,在微球国内专利申请中,有71%来自制药企业,仅有5%来自个人,科研院所及大学也占到了24%。国内的第一件申请是大学提出的。数据表明,自中国建立专利制度以来,大众的专利意识明显提高;国内制药企业处于自身发展和行业竞争的需要,对于药物剂型改革的动向最为敏感,当微球这个剂型出现后,便进行积极研发。

需要指出的是,药物的研发过程是非常复杂的,对技术、实验条件有着十分严格的要求,对研制出的药物制剂的品质要求也非常高。纯粹个人提交的微球专利申请,技术含量是否过硬,是否经得住市场的考验,还需要继续关注。

(3)国外申请人主体类型分析

如图6所示,在进入我国的微球的国外申请中,有86%的申请来自制药公司,9%的申请来自科研院所及大学,个人申请占5%。国外申请人比较分散,每个申请人申请的数量也多在一两件,但是绝大多数为基础性发明,对微球市场占据垄断地位。

3.4 法律状态分析

(1)总体情况

从图7可以看出,专利申请处于未决状态的占申请总量的79%,授权、视撤和驳回的专利申请的比例在14%、6%和1%。微球相关专利申请于2005年开始进入高峰期,近77%是在2005年后提出的,因此,截至2008年7月7日(本报告检索截止日),大部分微球专利申请仍处于未决状态。

(2)已授权情况

如图8所示,在已经审结的102件微球专利申请中,有69件被授予专利权,授权比例约为68%。其中,国外申请12件,国内57件。其中,国内申请着重在于应用性发明,在技术内容上有其创新点,大多数符合专利法的规定,认为国内申请人对微球研发工作的切入点总体上是合适的。

(3)授权专利维持年限情况

获得授权的69件专利,其中9件因费用终止了,其中国内专利的维持年限都在2～3年。需要指出的是,专利审查周期需2年多,因此事实上,国内这部分专利获得专利权的时间并不长,其技术成熟度和市场前景还有待进一步接受市场的检验。

3.5 技术类型分析

(1)从图10和图11中可以看出,在进入我国的微球专利申请中,基于微球材料的发明和方法改进的发明共有70件,我国占有了很大比例,原因可能是微球的成球材料多,很多材料是近年来才开发或应用于微球领域的,这些材料可以说我国的研究机构是在与国外同样的起跑线上,所以在基础性材料的发明上占了很大比重。

(2)应用性发明专利申请分布情况

有关化学药品与植物单体,植物提取物或植物有效部位,植物单味药,复方,蛋白药物的微球专利申请通常是针对具体药物所作的剂型革新,换句话说,就是选择那些已有其他药剂类型的药物将其制备成微球。在这些应用性发明专利申请中,有关化学药物与植物单体的专利申请最多,共342件,其中国内326件,国外16件。植物提取物或植物有效部位、植物单味药、复方这部分专利全部为国内申请。数据表明:化学药物的剂型改造在药物研发中仍然占据着最为重要的地位。而且,在致力于中药现代化的今天,我国研发者对中医药领域剂型改革的创新意识和专利保护越来越强。其中,针对中药和植物药的微球技术可以作为我国今后的研发重点和热点。

(3)技术类型分布情况国内外对比

图12显示,国外专利申请中技术类型中涉及微球材料发明和方法改进这种基础性发明占了近50%,其次,国外专利申请中有关与蛋白药物的申请也占了近20%,由于近年来随着生物技术的高速发展,多肽、蛋白质药物不断涌现。采用以聚乳酸(PLA)及其共聚物(PLGA)为代表的生物可降解聚合物为骨架材料,包裹多肽、蛋白质药物制成缓释微球制剂,成为制剂研究的热点。相对于过外申请,国内申请中这三块的申请比例较小,究其原因:是我国制药企业的自主创新意识不强和研发能力不足。但可喜的是:我国针对微球基础性的研究也起步较早,其中植物提取物或植物有效部位、植物单味药、复方的专利申请很好的将前沿技术和我国的传统中药与植物药结合在一起,为微球在我国的发展开辟了一条新道路。

3.6 微球材料分析

首先需要指出的是:本报告在专利申请中涉及到多种微球材料时,根据说明书公开的内容,只将其分类到最主要的材料中。微球的特征在于将药物溶解或分散在成球材料中,因此,微球的材料的选择是十分重要的,从图13中可以看到,目前应用最为广泛的是聚酯类。因为PLA与PLGA都是经美国FDA认证的生物可降解材料,最早用于牙科和骨科,二者都可以体内缓慢降解,最终产物是二氧化碳和水。分析专利文献的技术信息可以发现,性质相似的成球材料的联合使用是微球材料发展的一个趋势。此外,磁性高分子微球作为一种新型的功能材料,因其同时兼具高分子微球的众多特性和磁响应性,近年来被广泛研究,成为生物医药研究领域的一个研究重点。

3.7 涉及的药物信息分析

由图14可以看到,按照药物作用的系统进行划分,微球涉及较多的药物,主要包括抗肿瘤药物,抗感染药,治疗心血管系统疾病的药物,治疗内分泌系统疾病的药物等。其中抗肿瘤药物专利申请量高,是因为某些公司针对抗肿瘤药物提出了一系列的申请。有许多难溶性抗肿瘤药物,其体外抗肿瘤活性很高,但因其缺少合适的制剂而被淘汰。当前临床上使用的难溶性抗肿瘤药物注射剂是由传统方法制成的,这样会增加处方的刺激性或毒性,临床应用时会引起过敏反应甚至引起抗药性。微球可将药物溶解在内部,提高了抗肿瘤药物稳定性及体内分布,还兼具靶向性,减少对非病灶组织的伤害,因此,抗肿瘤药物的微球制剂成为了一个研究热点。

4 重点申请人专利技术比较

4.1 国外

4.1.1 日本田边制药株式会社

(1)总体情况

田边株式会社是日本具有悠久历史的制药公司之一,该公司在中国共申请微球相关专利6件,都在2001～2002年间提出,只有一件获得授权。

(2)技术内容分析

申请号为"01808763"、发明名称为"用于制备微球的方法"的专利申请,是关于微球制备方法的基础性发明,2001年还是中国微球制剂专利申请的发展阶段的初期,该专利申请是涉及一种液中干燥法来制备微球的方法。其没有限定具体的药物,其独立权利要求也没有限定微球的成球材料。申请号为"01809963"、发明名称为"制备微球体的方法"的专利申请,是关于微球制备方法的基础性发明,其没有限定具体的药物,也没有限定微球的成球材料。

4.1.2 埃迪克埃迪法姆药品实验室

(1)总体情况

该公司在中国共申请微球相关专利2件,均已获得授权。

(2)技术内容分析

申请号为"01817642"、发明名称为"分离和干燥起初分散或悬浮在液相中的微粒(微球体或微胶囊)用的方法"的专利申请,是关于微球制备方法的基础性发明。其没有限定具体的药物,也没有限定微球的成球材料。申请号为" 00809160"、发明名称为"释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途"的专利申请,是关于微球用途的基础性发明,其没有限定具体的药物,也没有限定微球的成球材料,作为药物的用途权利要求的保护范围比产品的大,而国内制药企业很多专利申请又涉及到抗肿瘤方面的药物,该申请人值得国内研发工作者关注。

4.2 国内

4.2.1 济南康泉医药科技有限公司

(1)总体情况

该公司为独立申请人或共同申请人的共有108件申请,是在我国提交微球专利申请最多的申请人,但还没有一个获得授权。其申请集中且呈现持续增长的态势。其申请都要求了提前公开,首次申请在2005年12月提出。

(2)技术内容分析

108件申请中,几乎全是抗肿瘤药物制成的微球缓释注射液,属于应用性发明。涉及的药物领域有化学药品与植物单体,植物提取物或植物有效部位,植物单味药,复方。其特点在于抗肿瘤药物的组合和缓释材料的组合。从已经公开的技术信息看,该公司会继续提交有关各种抗癌药物与缓释材料组合的微球注射液的系列申请。

4.2.2 浙江大学

(1)总体情况

浙江大学是微球专利申请量最多的大学之一,这与其在全部专利申请总量中的排名相一致,共有12件申请,其中有8件获得授权。首次提出是在1995年,其提交申请年份比较平均,从99年开始至今每年都有1～2个申请。

(2)技术内容分析

12件申请中,有5件有关微球的成球材料的,有2件有关方法改进的,可见其有关基础性的研究较多。申请号为"200410016002"、发明名称为"改进的包埋水溶性药物或疫苗的高分子微球的制备方法"的专利申请,是关于微球制备方法的基础性发明。其没有限定具体的药物,也没有限定微球的成球材料。

该大学不断研发微球制剂的基础性材料或方法,推断该大学将继续致力于微球的技术开发,并且重视采用专利来保护自己的研发成果。

4.3 小结

通过对国内外申请人的分析,国外申请的专利申请数量少,但授权的比例高,专利申请的提出有其战略性。国内的制药公司起步晚,其多数申请还处于未决阶段,其专利究竟能对技术领域或市场占有多大的份额还有待时间的考证。国内的科研机构及大学相对于制药公司起步较早,如天津大学、浙江大学都在2000年前已经提出了有关微球的申请。国内公司懂得提交多个针对不同药物的专利申请来保护对药物的应用性发明,说明近年来国内申请的创新及专利意识较好。同时也暴露了一些问题:比如盲目利用提前公开的法律条款,不懂得提前公开会造成自己18个月内提交的后续改进申请丧失新颖性和创造性的严重后果。

5 微球专利技术发展趋势展望

5.1 微球的药物领域趋于多元化,中药领域的剂型改革将成为未来微球研发的热点。

近年来,随着我国国内对微球的研究热情不断高涨,典型化学药物被开发的同时,植物单体、植物提取物、复方等中药领域的研发逐步崛起,将中西医结合的中西药复方领域初现峥嵘,这为微球所涉及的药物领域带来更加多元化的趋势。

5.2 多肽蛋白质微球的研究已取得重大进展。

当前研究多局限于分子质量较小的多肽,研制的微球仍然存在着很多有待解决的问题,比如药物蛋白分子的稳定性、体内给药模式、制剂体内外检测的准确度和精密度等。随着制备微球技术的不断更新、改进,上述问题有望得到解决。因此,多肽蛋白质缓控释微球必将有着广阔的应用前景。

5.3 磁性微球值得关注

磁性高分子微球是指通过适当方法使高分子与无机磁性纳米粒子结合起来形成具有一定磁性及特殊结构的微米级载体.磁性高分子微球因微球含有纳米磁性粒子而具有超顺磁性,因此可在外加磁场下分离;同时,又因为其具有高分子微球的特征,所以可以通过共聚、表面改性,使其表面有多种反应性功能基团(如-COOH、-NH2、-OH、-COH等),作为分离材料和载体在细胞分离、固定化酶、免疫诊断及靶向药物治疗等方面有着广泛的应用.

5.4 继续探索新的成球材料

国内的申请成球材料都较集中于聚酯类,继续探索新的成球材料将成为微球的中药研发方向。

6 结束语

随着世界经济科技一体化发展,以专利为重要内容的知识产权在国际竞争中的重要性与日俱增。专利技术往往代表本行业的技术发展水平与发展芳香,尽早掌握专利信息,将有利于在未来的技术竞争和经济竞争中取得优势。微球是未来药物制剂发展的重要方向,对相关专利信息的分析将有助于我国制药企业和药物研究人员了解相关专利技术的现状和发展趋势,从而对研发方向、专利策略进行及时、必要的调整。

[1]陆彬.药物新剂型与新技术.人民卫生出版社,2005.

[2]陈庆华,张强.药物微囊化新技术及应用.2008.

[3]李岩,孙殿甲,毕殿洲.聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物微球的制备及体外释放影响因素研究进展[J].中国现代应用药学杂志,2002(19):4-12.

[4]朱瀛,陆伟根.磁性微球和磁性纳米粒的研究进展[J].中国医药工业杂志,2005(36):9-11.

[5]任海霞,朱家壁.微球制剂的应用研究进展.药学进展.

THE STATUS ANDDEVELOPM ENT TRENDOF MICROSPHERES PATENT TECHNOLOGY

YAO Huan-zhang

(State Intellectual PropertyOffice of the P.R.C the Pharmaceutical and Biological Examination Department,Beijing100088,China)

Recently,patent application quantity rose sharply,microspheres technology was new drug delivery system, which was combined by the second,the third,fourth and fifth delivery technology.It had great market potential.It was toward getting the message to the status ofmicrospheres patent technology,and anglicizing the development trend and the strategy of researching.

Microsphere;Microcapsule;Patents

O175.29

A

1008-2395(2010)06-0020-08

2010-07-11

姚张欢(1983-),男,Email:yaozhanghuan@sipo.gov.cn