复方丹参片联合甘草酸二胺肠溶胶囊治疗肝硬化并发门静脉高压症临床观察

宋刘来 陈爱武 黄剑平 钟 良 罗和生

(台州市立医院,浙江 椒江 318000)

肝硬化失代偿期由于肝组织广泛纤维化,血管床破坏,门脉系统血流淤滞,血流阻力增高,从而导致门静脉高压症。后者是引起食管胃底静脉曲张以及破裂出血的主要成因,也是腹水形成的重要因素,因此治疗门静脉高压症对于防治肝硬化失代偿期并发症,降低病死率,改善预后有着十分重要的意义。门静脉高压症的治疗目前仍是临床上难点,近年来丹参等中药治疗肝硬化及门静脉高压中的作用引起了关注[1-2]。本院消化科及肝病中心应用中成药复方丹参片联合保肝药甘草酸二胺肠溶胶囊治疗肝硬化门静脉高压症,取得良好疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组乙肝后肝硬化患者120例,为2006年3月～2008年3月本院肝病中心和消化科门诊及住院收治病例。其中男68例,女52例。年龄32～76岁,平均(44.6±13.2)岁。所有病例均经B超、电子胃镜以及实验室检查确诊为乙肝后肝硬化失代偿期,并伴有食管胃底静脉曲张、门静脉内径增宽等门脉高压症表现。并确定如下病例排除标准:(1)不能配合者,包括不能坚持治疗者及不能接受定期复查随访者;(2)有心脑肾等重要器官严重功能不全或严重糖尿病患者;(3)活动性出血或有严重出血倾向者,包括消化性溃疡活动期患者必须在病情稳定,凝血功能校正到基本正常范围内方可接受本研究;(4)研究中途死亡或发生其他原因无法统计分析者。该120例入选病例严格遵循随机化原则分为三个组:联合治疗组40例,心得安治疗组40例,常规对照组40例。三组间实验因素及主要影响因素具有良好的均衡性及可比性(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 对照组给予常规对症治疗;心得安治疗组则在常规治疗基础上,加用心得安片10mg口服,3次/d;联合治疗组为在常规治疗基础上加用复方丹参片(浙江南峰药业,国药准字Z33020428)和甘草酸二胺肠溶胶囊(商品名:天晴甘平胶囊,江苏正大天晴药业,国药准字H20040628)治疗,剂型规格及用法:复方丹参片0.5g/片,一次3片口服,3次/d,天晴甘平胶囊50 mg/颗,一次150mg口服,3次/d,总疗程均为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 一般情况观察 各组患者的精神状态、食欲、营养状况、体力等变化情况。

1.3.2 实验室检测 采用放射免疫法检测治疗开始前及疗程结束后血清纤维化指标:透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)、III型前胶原肽(PIIIP)、IV 型胶原(CIV)。并动态监测肝功能等常规指标变化。

1.3.3 多普勒彩色超声(B超)检查 各组病例于治疗开始前及疗程结束后行彩超检查,所用彩超型号SEQUOIA512,探头频率3.0～3.5MHz。检查者禁食8～10小时,检查时取仰卧位,探查门静脉主干与脾静脉主干,取样线与血流夹角＜60°,检查时患者屏气。

1.3.4 电子胃镜检查 各组病例于治疗开始前及疗程结束后均接受电子胃镜检查,胃镜下判断食管胃底静脉曲张程度,参照中华消化内镜学会2000年昆明会议制订“食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案”中的分级标准[3],根据曲张静脉形态以及有无红色征等分为轻、中、重三度(内镜检查及报告人员不参与本课题研究)。

1.4 统计学处理 组间比较采用 t检验或χ2检验。

2 结 果

疗程结束后联合治疗组治疗后精神状态、食欲、营养状况等一般状况较治疗前有改善,也明显优于另两组。各组病例检测结果如下。

2.1 实验室检查 疗程结束后,统计分析表明联合治疗组血清纤维化指标明显低于另两组(P＜0.01),同时也明显低于治疗前(P＜0.05)。表1为各组病例疗程结束后血清纤维化指标变化情况。

表1 3组血清纤维化指标比较(±s)

表1 3组血清纤维化指标比较(±s)

与对照组比较*P＜0.05,**P＜0.01

组 别 n HA(ng/ml) LN(ng/ml) PIIIP(ng/ml) CIV(ug/L)联合治疗组 40 166.75±24.52** 209.40±30.42** 290.73±29.18** 113.25±17.75**心得安组 40 525.16±40.20* 1029.70±79.55* 646.33±54.22* 468.80±64.38*对照组 40 579.34±70.64 854.25±76.30 763.45±48.72 392.17±44.69

2.2 多普勒彩色超声检查结果 在对治疗前后各组病例B超检查中发现联合治疗组疗程结束后,门静脉及脾静脉内径较治疗前减小(P＜0.05),并较心得安组和对照组明显为小(P＜0.05)。表2为B超测得门静脉内径治疗前后变化情况。

表2 3组门静脉内径变化情况比较(±s)

表2 3组门静脉内径变化情况比较(±s)

与治疗前比较*P＜0.05;与对照组比较△P＜0.05

组 别 n 治疗前(mm) 治疗后(mm)联合治疗组 40 13.8±2.2 10.6±2.7*△心得安组 40 13.6±2.5 12.4±2.0△对照组 40 13.5±2.1 14.7±3.1

2.3 电子胃镜检查 胃镜检查结果表明,治疗前各组病例食管胃底静脉曲张程度差别无显著性(P＞0.05),而疗程结束后联合治疗组食管胃底静脉曲张程度明显轻于心得安组及对照组(P＜0.01)。结果见表3。

表3 3组食管胃底静脉曲张程度

3 讨 论

肝硬化门脉高压症临床上有脾大、侧枝循环开放、腹水形成三大症候群。迄今为止仍未找到理想的检测门脉高压症的手段。理论上检测门脉高压症应当直接检测门脉系统血流压力,但由于当前检测门脉系统血流压力多为有创性,并且容易受到生理心理以及仪器本身性能等多种因素影响,因此目前这种直接检测多应用于动物实验中。在临床研究中多通过检测门、脾静脉内径的变化以及食管胃底静脉曲张程度间接判断门脉压力改变。

目前有关门脉高压症形成机制有前向血流与后向血流学说[4]。以心得安为代表的β受体拮抗剂及部分钙离子通道拮抗剂被认为通过改变前向血流而降低门静脉压力[5-6]。即通过舒张血管,降低门静脉系统血流量降低门静脉压力。短期应用这类药物降低门静脉压力效果确实可靠,并且安全、起效相对较快,因此目前临床上应用仍较广泛。但长期应用此类药物,由于减少了肝脏的血流供应而可能加重肝组织损害及纤维化程度。本组结果显示发现心得安治疗组肝功能损害程度及纤维化程度反而较常规对照组有所加重。因此长期应用心得安类药物疗效并不可靠。

甘草酸二胺是中药甘草有效成分提取物及卵磷脂混合物,具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能作用[7]。复方丹参片主要成分是丹参,此外还有少量三七和冰片,它具有良好的活血化瘀功能,并有抗氧化及抗损伤作用,有研究还显示丹参有类似钙离子通道拮抗剂的作用,能直接扩张微循环,可以明显降低肝硬化门静脉压力[1,8]。本组病例中,这二者联合治疗组一般状况明显优于心得安组和对照组,且纤维化指标也明显低于另两组(P＜0.01,表1),与预期目标一致。而联合治疗组治疗后门静脉内径和食管胃底静脉曲张程度也较心得安组及对照组明显减轻(表2,表3),表明复方丹参片与甘草酸二胺肠溶胶囊联用,可能有减轻门静脉高压作用。其治疗机制有:丹参有良好活血化瘀作用,可直接降低门静脉压力,即通过改善前向血流阻力而降低门静脉压力;丹参和甘草酸二胺具有良好的保护肝功能作用,并有一定抗肝组织纤维化、阻止肝组织进一步破坏的作用,即通过改善后向血流阻力而降低门静脉压力。此外,肝硬化失代偿期门脉系统血流瘀滞,具有高凝性,常有微血栓形成,这又加重了门静脉系统压力,丹参具有良好抗凝性,可能也是其治疗门静脉高压的机制之一。

[1] 刘星,鲍万国,牛俊奇.复方丹参对门脉高压症大鼠血流动力学的影响.吉林大学学报(医学版),2006,32(2):232

[2] Wang H,Chen X P,Qiu F Z.Salxiae miltiorrhizae ameliorates cirrhosis and portal hypertension by inhibiting nitric oxide in cirrhotic rats.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2003,2(3):391

[3] 中华消化内镜学会.食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案.中华消化内镜杂志,2000,17(4):198

[4] 胡乃中,孔德润,许建明,等.丹参对肝硬化门脉高压血流动力学影响的临床研究.中华消化杂志,2004,24(10):625

[5] Ripoll C,Garcia-Tsao G.Treatment of gastropathy and gastric antral vasular ectasia in patientswith portal hypertension.Curr Treat Options Gastroenterol,2007,10(6):483

[6] Andreu V,Garcia J C,Lionetti R,Piera C.Effects of propranolol on venous compliance in conscious rats with pre-hepatic portal hypertension.J Hepatol,2006,44(6):1040

[7] Ikeda T,Abek K,Kida Y.The inhibition of apoptosis by glycyrrhizin in hepatic injurry induced by injection of lipopolysaccharide in mice.Arch Histol Cytol,2008,7(3):163

[8] Yang Y,Yang S,Chen M.Compound astragalus and salvia miltiorrhiza extract exerts anti-fibrosis by mediating TGF-beta/smad signaling in myofiroblasts.J Ethnopharmacol,2008,118(2):264