复方远志合剂镇咳祛痰作用研究及安全性评价

褚福明 孙毅 程慎令 郭玲 黄振

复方远志合剂由远志酊、清半夏、蜜炙麻黄、蜜炙冬花、瓜蒌、甘草等13味中草药组成，主归肺经，镇咳、祛痰，20 ml口服，3次/d，以7 d为一疗程，是我院多年在应用急支糖浆、复方鲜竹沥口服液、肺力咳合剂、远志合剂等治疗支气管炎临床观察的基础上，根据其咳、痰的成因，研制而成的有效方剂。该方体现了清热镇咳、宣肺平喘的治疗特性，临床已用于治疗慢性支气管炎近20年，使用量达12万瓶，疗效确切、价格低廉、无不良反应报告，收到了很好的经济效益和社会效益。本研究通过观察该药对咳嗽与排痰动物模型的影响，考察复方远志合剂的镇咳和祛痰效果［1-6］，为临床开发疗效显著的呼吸道疾患用药提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 试验动物 昆明种小白鼠，月龄12周，雌雄兼用，体重18～22 g;SD大鼠，雌雄兼用，体重180～200 g，由枣庄市药品检验所动物房提供。

1.2 药品、试剂 复方远志合剂由本科室研制。氯化铵为上海振兴试剂厂产品，批号:20070402，临用前用生理盐水分别配制成含氯化铵0.0333 g/ml。乌拉坦为成都市科龙化工试剂厂产品，批号:20070106，以生理盐水配成250 g/kg的溶液备用。生理盐水注射液为中国大冢制药有限公司产品，批号:07121909。氨水为上海焱晨化工实业有限公司产品，批号:2007030。

2 方法与结果

2.1 镇咳作用 取昆明种健康小白鼠40只，体重18～22 g，雌雄各半，随机分成对照组，复方远志合剂低、中、高剂量组，按表1剂量灌胃给药，第1天上、下午各1次，第2天给药后30 min时将小鼠置于5000 ml玻璃钟罩内，恒压将氨水(28%)喷入钟罩，喷雾5 s，观察小鼠的咳嗽潜伏期(氨水喷入到第1次咳嗽的时间)及咳嗽次数(3 min)。结果见表1。并用以下公式计算其镇咳率。镇咳率(%)=(用药组咳嗽潜伏期-生理盐水对照组咳嗽潜伏期)×100%/生理盐水对照组咳嗽潜伏期。

2.2 祛痰试验 取SD大鼠30只，雌雄各半，随机分成5组，分别为复方远志合剂组、氯化铵组、正常组(给予等体积生理盐水)，每组10只。复方远志合剂组每日灌胃1次(高、中、低剂量组剂量分别为20、10、5 ml/kg)，连续5 d，氯化铵组于第5天灌胃给药1次(剂量为110 g/kg)。于末次给药60 min后(氯化铵组为30 min)，用乌拉坦按110 g/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，割开颈中部皮肤，分离气管，在甲状软骨下缘上中两软骨之间扎一小孔，插入毛细玻璃管(内径0.5 mm，长约10 cm)，使毛细管刚好接触气管底部表面，使之吸取气管后部之痰液，并记录收集120 min内各大鼠气管之分泌液。结果见表2。

表1 复方远志合剂对小鼠因氨水所致咳嗽的影响(±s)

表1 复方远志合剂对小鼠因氨水所致咳嗽的影响(±s)

注:与生理盐水组相比较*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;n=10

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由表1可见，复方远志合剂高、中、低剂量组潜伏期分别为(49.2±13.1)s、(35.3 ±10.2)s、(30.2 ±8.7)s，咳嗽次数分别为(13.5±7.8)、(18.1±8.5)、(20.1±9.2)通过与正常组潜伏期(25.6±5.2)s及咳嗽次数(28.2±9.7)比较，均能使氨水致小鼠咳嗽潜伏期延长，咳嗽次数减少。其中高、中剂量组与生理盐水组比较差异极显著(P＜0.01)，镇咳率达到92.19%，低剂量组与生理盐水组无差异，镇咳率为17.97%，提示复方远志合剂高、中剂量组镇咳效果显著。

表2 复方远志合剂大鼠毛细玻管祛痰试验结果(毛细玻管法)(±s，cm)

表2 复方远志合剂大鼠毛细玻管祛痰试验结果(毛细玻管法)(±s，cm)

注:与生理盐水组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与氯化铵组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

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由表2可见，复方远志合剂高、中、低剂量组排痰量分别为(4.42±0.78)cm、(3.76±0.57)cm 和(2.81±0.69)cm，均能使大鼠120 min内排痰量明显增加，其中高、中剂量组与生理盐水组比较差异极显著(P＜0.01)，低剂量组与生理盐水组［(2.01±0.55)cm］有差异，提示复方远志合剂高、中、低剂量组具有化痰解浊效果;与氯化铵组［(4.52±0.82)cm］比较，高剂量组无差异，中剂量组有差异(P＜0.05)，低剂量组差异极显著(P＜0.01)。提示复方远志合剂高剂量组镇咳效果与阳性对照组相近，中、低剂量组镇咳效果低于阳性对照组，具体效果由好到差依次为氯化铵组、复方远志合剂高剂量组、中剂量组、低剂量组。

2.3 急性毒性试验 取正常小鼠随机分为对照组及远志组，对照组灌胃给予1 ml生理盐水，远志组灌胃给予1 ml复方远志合剂，给药观察24 h，小鼠无死亡，无明显中毒反应，活动、皮毛、行为等未见异常。继续给药7 d，观察动物中毒表现和死亡情况。

3 结果

小鼠用药后未见明显异常现象，连续用药7 d均无死亡。小白鼠用药量为成人临床用量的142倍，解剖表明其各器官无实质性改变。

4 讨论

本试验采用氨水诱发小鼠咳嗽的方法研究了复方远志合剂的镇咳作用，采用大鼠毛细管祛痰法研究复方远志合剂的祛痰作用，且其镇咳、祛痰作用均显示一定的量效关系;并通过急性毒性试验结果证明复方远志合剂是一种安全的中药制剂。

痰是一种病理性致病因素，是人体水液代谢和津液运行障碍，气血不调所形成的病理产物(停积于局部，或变为稠浊之物)，又可作为治病因素引起多种病症;咳是一种病理性因素作用于机体引起的症状。由于咳、痰成因很多，治法亦不同，刘河间称“治咳嗽者，治痰为先”，根据其发病机制，治疗原则可分为燥湿化痰、清热化痰、润燥化痰、温化寒痰及治风化痰五类。我们研究的方向为具有清热化痰功效的复方远志合剂的制备及其疗效评价。复方远志合剂其主要成分为远志酊、清半夏、蜜炙麻黄、蜜炙冬花、瓜蒌、甘草等，主归肺经。在功效主治上，远志酊具有止咳平喘，化痰开窍之功效，彭汉铎［7］分别采用酚红法和氨水引咳法测定4个新皂苷的镇咳祛痰作用，结果表明其中一种为安神祛痰的主要成分，另外两种为镇咳作用的主要成分。半夏含半夏淀粉、半夏蛋白I、半夏胰蛋白酶抑制物、氨基酸、生物碱、无机元素、脂肪酸等成分，具有燥湿化痰之功效［8］。有报道表明半夏具有祛痰作用，贮存时间越长，药效越强［9］。麻黄经蜜炙后，能增强宣肺平喘功效，主要有效成分是生物碱和挥发油［10］。蜜炙冬花起化痰止咳平喘之功效，兼可养阴润肺。瓜蒌性寒，与其他药物配伍起到清热化痰之功效。刘隽［11］研究发现西药治疗大部分咳嗽变异性哮喘患者停药后咳嗽易复发，观察80例患者用瓜蒌皮等组成的中药治疗组中，总有效率为90%。动物实验表明，瓜蒌皮中提取的总氨基酸有良好的祛痰作用，其中天门冬氨酸能促进细胞免疫，有利于减轻炎症程度，减少分泌物;半胱氨酸能裂解痰液黏蛋白，使痰变稀而易于咳出;蛋氨酸可转变为半胱氨酸及胱氨酸，起协同作用［12］。甘草在发挥止咳祛痰作用的同时，兼具调和药性的作用，且邵玉蓝［11］研究表明甘草具有皮质激素样抗炎抗变态反应作用，其主要有效成分是甘草甜素和甘草次酸，能够抑制磷酯酶A2活性，阻止组胺等活性物质的释放，降低活性因子的反应性抑制抗体生成，临床上多用于各种原因引起的上呼吸道感染。王丽荣等［13］将从甘草根中提取的甘草多糖以不同剂量给予试验小白鼠，结果表明甘草多糖能提高机体的细胞免疫功能。因此，复方远志合剂君臣佐使配伍，诸药相互为用共同发挥镇咳、祛痰的作用。

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