钛/樟脑烷二醇催化的不对称硫醚氧化反应研究

张 颂， 唐红艳， 刘 洋， 董俊宇， 高 珊， 杨治仁， 王河清， 曾庆乐

(成都理工大学 材料与化学化工学院 化工与制药系，四川 成都 610059)

手性亚砜具有重要而广泛的用途，如作为手性药物、手性辅剂和手性配体或催化剂[1～3]。过渡金属催化不对称硫醚氧化是合成手性亚砜的有效方法，而钛/二醇是其中一种常用催化体系。

我国盛产天然樟脑(D-2)，价格特别低廉，对其进行开发利用具有实际意义。本文以D-2为原料，经5步反应合成了(exo)-(1S)-(-)-2,10-樟脑烷二醇(exo-1， Scheme 1)[4，5]，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。 1与硫醚氧化中钛催化体系常用的邻位二醇或BINOL(1，1′-联-2-萘酚)不同，它是间位二醇。作为我们[6，7]研究硫醚不对称氧化的工作的继续，本文以exo-1为手性配体，研究了不同氧化剂及其用量对钛催化的不对称硫醚氧化反应(Scheme 2)的影响。

Scheme1

Scheme2

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Unity型核磁共振仪(500 MHz, CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Dalton Esquire 3000 Plus离子阱液相色谱-质谱联用仪(配有Cole-Parmer 74900自动进样器)；依利特高效液相色谱仪[UV230+紫外可见检测器，Chiralcel OD-H手性色谱柱(4．6 mm×250 mm)；流动相：V(正己烷) ∶V(异丙醇)=90 ∶10；流速：0.6 mL·min-1；压力：2.8 MPa；检测器：UV 254 nm；进样量：10μL,出峰保留时间tR(R)=20.1 min, tR(S)=24.2 min]。

(1S)-(+)-酮蒎酸按(3)按文献[4]方法合成；Ti(O-Pri)4,叔丁基过氧化氢(TBHP), 70%TBHP水溶液(简称70%TBHP)，枯烯过氧化氢(CHP),尿素过氧化氢络合物(UHP)，Sigma-Aldrich公司；D-2，福建省三明梅列香料厂；色谱纯正己烷和异丙醇，TEDIA公司；30%H2O2和其它试剂均为国产分析纯。

1．2 1的合成[5]

在圆底烧瓶中加入3 4 g(22 mmol)和甲醇60 mL，冰水浴冷却，搅拌下滴加SOCl22.618 g(22 mmol, 1.61 mL),滴毕，继续反应1 h；于室温反应12 h。水泵旋干甲醇及残留的亚硫酰氯得樟脑烷羧酸甲酯(4)，产率95%； ESI-MSm/z: 197.1{[M+H]+}。

1．3 钛催化的不对称硫醚氧化反应

在圆底烧瓶中加入exo-1 34 mg(0.2 mmol)和CCl42 mL，搅拌下用微量进样器加入Ti(O-Pri)457 mg(0.1 mmol)，于室温反应1 h。加入底物硫醚124 mg(1 mmol)，降温至0 ℃反应30 min后加入一定量的氧化剂，0 ℃以下反应一定的时间。用饱和Na2SO3溶液(4 mL)中止反应，分离有机相，用无水MgSO4干燥，抽干溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]纯化得亚砜(S-5)和砜(6)，用真空泵抽至恒重计算产率，用手性HPLC测其ee值。

2 结果与讨论

在1的合成中，对后两步反应(2→1)的文献[5]方法进行了工艺改进，使1的合成工艺得到简化，收率有所提高。

2．1 氧化剂种类对反应的影响

n(底物) ∶n(1) ∶n[Ti(O-Pri)4] ∶n(H2O)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5， CCl42 mL, 氧化剂用量2 eq,其余反应条件同1.3,考察催化剂的种类对反应的影响，结果见表1。从表1可以发现，氧化剂的类型对反应有很大的影响。氧化剂为30%H2O2或UHP时，在4 h内，亚砜(S-5)的产率分别只有20.6%和23.1%，对映选择性分别为79.4%ee和55.2%ee，可见，UHP和H2O2不是该反应的理想氧化剂；TBHP和70%TBHP为氧化剂，结果差别不大。实验中对70%TBHP做进一步考察；当氧化剂为CHP时，12 h就获得了99.2%ee的高对映选择性，虽然产物的产率较低(11．3%)。

表 1 氧化剂种类对反应的影响*Table 1 Effect of kind of catalyst on reaction

*n(底物) ∶n(1) ∶n(Ti(O-Pri)4) ∶n(H2O)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5， CCl42 mL, 氧化剂2 eq,其余反应条件同1.3；a分离收率；bee值由HPLC测定[8]

2．2 催化剂用量对反应的影响

以70%TBHP为氧化剂，于0 ℃反应19 h，其余反应条件同1．3，考察其用量对反应的影响，结果见表2。从表2可以看出，随着TBHP用量的增加，S-5的收率和对映选择性呈现一定的规律性变化。当用量从0.8 eq增至1.2 eq时，S-5的产率和对映选择性均有所提高，这可能是在氧化剂量增加的过程中，底物的转化率相应提高所致。当用量从1.2 eq增至1.6 eq时，S-5对映选择性急剧升高，从24.5%ee升至59.7%ee，但其收率却降至48.3%，而6的收率慢慢增加，从13.4%升至32.1%。当用量为2．0 eq时，这种规律性变化趋势进一步加剧，S-5的对映选择性达到91.9%ee，但产率却降低到19.2%，相应6的收率达到65.6%。在实验中我们还发现，当催化剂用量仅为0.8 eq时，所用的氧化剂不足以将所有底物氧化成S-5，但同样有6的生成,这说明，只要有S-5生成，立即就有S-5进一步氧化成6而进行动力学拆分，S-5的对映选择性来自两个过程的综合效果。

表 2 氧化剂(70%TBHP)用量对反应的影响*Table 2 Effect of catalyst(70%TBHP) amount on reaction

*于0 ℃反应19 h； 70%TBHP为氧化剂，其余同表1

表 3 氧化剂(CHP)用量对产物构型的影响*Table 3 Effect of catalyst amount on configuration of 5

*于0 ℃反应12 h， CHP为氧化剂，其余同表1

实验中我们得到了令人出乎意料的结果。当用CHP为氧化剂时，随着其量的变化，产物5的构型发生了逆转性的变化(表3)。CHP为0.8 eq时，5的对映选择性为18.5%ee，此时对映体过量异构体是R-构型；当CHP为1.2 eq时，5的对映选择性下降到10.7%ee，对映体过量异构体构型仍然是R-构型。但是，当CHP为1.6 eq时，同样条件下，5的对映体过量异构体构型发生了转化，由原来的R-构型变为S-构型，对映选择性为16.7%ee。继续增加用量至2 eq，就获得了99.2%ee的S-构型对映体过量异构体(S-5)。这一转变，明显说明在氧化剂量不足的时候，体系对R-构型有微弱的对映选择性，但是这一手性诱导作用随着氧化剂量增加而被动力学拆分抵消，最后构型逆转。这也同时说明，在这体系中，动力学拆分过程与反应开始时手性诱导氧化过程的作用正好相反：前阶段选择R-构型，后阶段选择S-构型。

2．3 反应时间对反应的影响

在随后的反应时间考察中，再次出现构型转换的现象。以CHP为氧化剂，0 ℃反应，其余反应条件同2．1，考察反应时间对反应的影响，结果见表4。从表4可以看出，当CHP为2.0 eq，反应时间为3 h时，5只得到4.4%ee的对映选择性，为R-构型，这时5和6的产率分别为68.6%和11.6%,可见动力学拆分已经存在，手性诱导和动力学拆分相互竞争。当反应时间为6 h时，5的对映选择性为3.3%ee，为(S)-构型；反应前6 h的反应时间里，手性诱导和动力学拆分基本上处于相持阶段，作用的净结果使5对映选择性接近于零，基本为消旋体。但是继续延长反应时间到9 h，结果发生了较大变化，5的对映选择性突然升至74.8%ee,为(S)-构型，但产率明显下降，从53.6%降至28.6%，相应6的产率从23.4%升高至45.4%。原因可能是此时前一阶段的手性诱导氧化过程已经不存在，只剩下动力学拆分过程，所以对映选择性直线上升，到反应12 h后，5得到了99.2%ee的高对映选择性。

表 4 反应时间对反应的影响*Table 4 Effect of reaction time on reaction

*同表3

一般而言，手性催化剂对硫醚氧化所产生的亚砜构型与随后进行的亚砜动力学拆分得到亚砜构型是保持一致的[9]。产物亚砜构型出现逆转的现象实属罕见，而且用TBHP并不出现这种现象，用CHP作氧化剂才出现这种现象。这很可能与钛催化硫醚氧化的机理相关，有待于进一步的深入研究。

3 结论

从D-构型天然樟脑为原料，经5步反应合成了手性樟脑烷二醇，并且发现，放置过程中endo-型的樟脑烷二醇完全转化为exo-型樟脑烷二醇。以此为配体，考察了不同氧化剂及用量对钛催化的不对称硫醚氧化反应的影响。在研究中发现，用CHP作氧化剂时，亚砜构型出现逆转，而用TBHP并没有发生逆转。

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