氨布洛芬合成工艺的优化*

钟光祥, 蒋剑松, 陈路路

(浙江工业大学 药学院,浙江 杭州 310032)

氨布洛芬(1,化学名为N-(β-羟乙基)-dl-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺)是布洛芬(2)的酰胺类衍生物,具有良好的抗炎镇痛和抗关节疼痛的作用。1于1991年在西班牙上市[1]，但国内的研究基本上还处于空白。

1的合成方法主要有以下几种：(1)2与甲醇反应，生成布洛芬甲酯，再与乙醇胺于120 ℃反应6 h得到1，收率85%[2]。此方法过程复杂，容易形成混合物，产品不易提纯。(2)2先与乙醇胺成盐，回流反应24 h脱水得1，收率86%[3,4]。虽然此方法较为简单，但反应温度高、时间长，易发生氧化等副反应，同时需回收过量的乙醇胺，经济性不佳。(3)将布洛芬酰进行氯化，然后以K2CO3为缚酸剂，与大量的乙醇胺于75 ℃反应1.5 h，收率88.5%[5]。此法采用了大量的乙醇胺，回收难度较大，且产物不易提纯，从生产经济角度考虑，本工艺不太适合于工业生产。(4)2与大量的SOCl2反应生成酰氯，再与乙醇胺于室温反应4 h，经柱层析分离得1，收率90%[6]。此法要用大量的SOCl2，对环境影响严重；且产物需经柱层析提纯，很难应用于实际生产过程。

本文改进文献[6]方法，2经酰氯化得到布洛芬酰氯(3); 3与乙醇胺完成酰胺化反应合成了1(Scheme 1),收率94.4%，纯度99.09%。

本文优化了酰氯化条件，缩短了反应时间；改进了酰胺化反应中的缚酸剂和反应物投料比，提高了收率和纯度。产物后处理避免采用柱层析分离，使其更适合于工业生产。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AC-80(500 MHz)型核磁共振仪(TMS作内标,CDCl3为溶剂);Nicolet AVATAR-370 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片);日本岛津GC-2014型气相色谱仪(GC, 30 m HP-5毛细柱,FID检测器)。

2,工业品,巨化集团有限公司制药厂；乙醇胺,分析纯,上海化学试剂采购供应五联化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 1的合成

酰氯化反应：在三口烧瓶中加入2 4.2 g(20 mmol),甲苯30 mL, DMF 2滴以及SOCl24.72 g(40 mmol),搅拌下于80 ℃反应7 h。减压蒸去溶剂得3(直接用于下一步反应)。

酰胺化反应:在反应瓶中加入乙醇胺2.4g(40 mmol)和K2CO32.8 g(20 mmol)的氯仿(15 mL)悬浊液,搅拌下缓慢滴加3的氯仿(15 mL)溶液，滴毕，于室温反应12 h。依次用饱和NaHCO3溶液, 1 mol·L-1盐酸，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得浅黄色液体1，收率94.4%，纯度99.09%(GC);1H NMRδ: 0.91(d,J=6.5 Hz, 6H), 1.53(d,J=7.5 Hz, 3H), 1.86(m, 1H), 2.46(d,J=7.0 Hz, 2H), 3.16(s, 1H), 3.36(m, 2H), 3.57(q,J=7.0 Hz, 1H), 3.65(t,J=5.0 Hz, 2H), 5.93(s, 1H), 7.13(d,J=7.5 Hz, 2H,), 7.20(d,J=8.0 Hz, 2H); IRν: 3 307, 2 953, 2 868, 1 648, 1 383, 1 365, 849 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 酰氯化反应条件的选择

220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,溶剂30 mL；酰胺化反应条件同1.2,考察溶剂种类对酰氯化反应的影响,结果见表1。由表1可见，酰氯化反应宜选择甲苯为溶剂,于80 ℃反应7 h。

表 1 溶剂对酰氯化反应的影响*Table 1 Effect of solvent on acyl chlorination

*220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,溶剂30 mL；酰胺化反应条件同1.2

2.2 酰胺化反应条件的选择

(1) 乙醇胺用量

表 2 乙醇胺用量对酰胺化反应的影响*Table 3 Effect of ethanolamine amount on acylamidation

*220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,以三乙胺(20 mmol)为缚酸剂,氯仿30 mL,于室温反应5 h;r=n(2) ∶n(乙醇胺); 酰氯化反应条件：220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,氯仿30 mL,回流反应7 h

n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,以三乙胺(20 mmol)为缚酸剂,氯仿30 mL,于室温反应5 h[酰氯化反应条件：220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,氯仿30 mL,回流反应7 h],考察乙醇胺用量对酰胺化反应的影响,结果见表2。由表2可见，适当提高乙醇胺用量，可以提高收率和纯度。但乙醇胺的沸点较高、水溶性好，回收难度较大，因此n(2) ∶n(乙醇胺)选择1 ∶2比较合适。

(2) 缚酸剂

220 mmol,n(2) ∶n(乙醇胺)=1 ∶2,缚酸剂20 mol,氯仿30 mL,于室温反应12 h[酰氯化反应条件同2.2(1)]，考察缚酸剂种类对酰胺化反应的影响，结果见表3。

表 3 缚酸剂对酰胺化反应的影响*Table 3 Effect of acid-receptor on acylamidation

*220 mol,n(2) ∶n(乙醇胺)=1 ∶2,缚酸剂20 mmol,氯仿30 mL,于室温反应12 h;其余反应条件同表2

综上所述，较适宜的酰氯化反应条件为：220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2，甲苯30 mL,于80 ℃反应7 h；较适宜的酰胺化反应条件为：n(2) ∶n(乙醇胺) ∶n(K2CO3)=1 ∶2 ∶1,氯仿30 mL,于室温反应12 h。

以较适宜的反应条件为基础作放大实验(22 mol),收率94.2%,纯度99.01%。

[1] Vorbrueggen. Antiphlogistically active carboxylic acid derivatives and their medical application[P].EP 54 812,1983.

[2] Ginebreda Marti, Antonioy Elias Vilarelle, Eduardo. Process for preparation of aminoprofen[P].ES 2 023 585,1992.

[3] Villazon Meneses, Maria J, Sabater Sanmarti,etal. Preparation ofN-(β-hydroxyethyl)-dl-2-(4-isobutylphenyl)propionamide from ibuprofen[P].ES 2 007 236,1989.

[4] Ginebra Marti, Antonioy Elias Vilarelle, Eduardo. Process for preparation ofN-(2-hydroxyethyl)-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetamide(aminoprofen) by direct amidation[P].ES 2 028 601,1992.

[5] 张嫡群,纪慧敏,杨双革. 氨布洛芬的合成[J].中国医药工业杂志,1994,25(12):535-538.

[6] Allegretti Marcello, Riccardo Bertini, Maria Candida Lesta,etal. 2-Arylpropionic CXC chemokine receptor 1 (CXCR1) ligands as novel noncompetitive CXCL8 inhibitors[J].2005,48(13):4312-4331.