甾体-17-酮肟的Beckmann裂解反应研究*

晏昶皓, 祝曙英, 林成刚, 杲 婷, 史海健

(南京工业大学 化学化工学院, 江苏 南京 210009)

在甾体激素研究中发现，分子结构的改变可以大大增加疗效，减少副作用，并能改变作用的专属性[1]。对于甾体化合物的合成，改变和修饰A, D环上的官能团非常重要，在D环导入氮原子[2～7]、去除18-甲基、改变18-甲基的立体构型、改变C, D环稠合方式[8～10]等的研究带来了许多重要结果。

18-甲基为惰性官能团,若能将其转变成活性较高的官能团,对D环的修饰会变得更容易。Wang[11]利用Beckmann裂解反应使得18-去甲甾体-17-酮类化合物的合成变得非常方便和高产率。我们[12]曾在PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2体系中研究了手性多环化合物的Beckmann裂解反应,得到环外双键产物。本文在此基础上，将底物扩展为甾体-17-酮肟化合物(1a～1i)，通过Beckmann裂解反应合成了环外双键的17-腈基-13,17-5α-开环雄(雌)甾-13(18)-烯衍生物(2a～2i, Scheme 1),其结构经1H NMR, IR, MS和元素分析表征。2是制备18-去甲基甾体的重要中间体。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Yanaco型显微熔点仪(温度计未校正);Perkin Elmer-343型旋光仪(钠光源，ν= 598 cm-1);Bruker MD 300, 400, 或500 MHz型核磁共振仪(CDCl3作溶剂，TMS为内标);Shimider 1DP440型红外光谱仪(KBr压片或液膜);双聚焦VG-ZAB-MS型质谱仪(70 eV); Perkin Elmer-241 C型元素分析仪。

Scheme1

1, 17-腈基-13,17-5α-开环雄甾-13(18)-烯-3β-乙酸酯(2a)[12，14]和17-腈基-13,17-5β-开环雄甾-13(18)-烯-3β-乙酸酯(2b)[14]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 2的合成(以2c为例)

在反应瓶中加入五氯化磷680 mg(4.9 mmol)和2,6-二甲基吡啶0.69 mL(10 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，N2保护，搅拌下于-10 ℃滴加1c1.0 g(3 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，滴毕，反应10 min(TLC跟踪)。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分液,水层用CH2Cl2(2×20 mL)萃取，合并有机层，依次用水(20 mL), 5%碳酸氢钠溶液(20 mL)和水(20 mL)洗涤，无水MgSO4干燥；减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]纯化得白色晶体2c。

用类似方法合成白色晶体2b～2h和无色黏稠液体2i。

2 结果与讨论

实验结果显示，九个含不同取代基的甾体酮肟(1)经Beckmann裂解反应,顺利地将18-甲基转变为烯基合成了2，产率均在90%左右;产物中未发现内酰胺。 这说明A, B环上的基团不同, 或构型不同对Beckmann裂解反应的影响不大。即在PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2体系中的的Beckmann裂解反应可以在甾体化合物中广泛应用。

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