盐酸达泊西汀的合成*

薛大泉, 张 威, 邓泽军, 马红梅, 郑 实, 虞心红

(1. 华东理工大学 a. 化工学院; b. 药学院,上海 200237)

达泊西汀[1,化学名(S)-(+)-(N,N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺]是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，临床上用其盐酸盐[1]。2009年2月在芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为第一个改善男性早泄的新药[2]。1的半衰期短，不良反应小，能有效控制早泄症状[3]。预计1的年销售额可达到5亿美元[4]。

目前合成1的方法,要么合成路线较长，需要拆分，且收率不高[5～8]；或原料昂贵且不易得，操作复杂[11～16];以3-氯苯丙酮为起始原料，经不对称还原，烃化，O-甲磺酰化及二甲胺化和成盐合成1[17,18]，此方法原料易得，操作简单，且避免了拆分，具有良好的工业化前景，不足之处在于不对称还原收率偏低。

本文借鉴合成手性醇的方法[19]，由硼氢化钠-无水氯化亚锡-(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇不对称还原体系成功地将3-氯苯丙酮还原成(R)-(+)-3-氯苯丙醇(2, Scheme 1)，对映选择性高，收率93.6%，弥补了文献[17,18]方法的不足。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X0-6型精密熔点仪(温度计未经校正)；WYS-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，VG ZAB-2fz型质谱仪。

Scheme1

柱色谱用硅胶H或50 μm～75 μm硅胶、薄层色谱用硅胶GF254,青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

(2) (R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇(3)的合成

在三口烧瓶中加入固体NaOH 0.41 g(10.3 mmol)和DMF 8 mL，冰浴冷却至3 ℃～5 ℃，搅拌下滴加α-萘酚1.39 g(9.64 mmol)的DMF(4 mL)溶液，滴毕,于5 ℃左右反应2 h;加入2 1.50 g(8.79 mmol)的DMF(4 mL)溶液，于室温反应30 h(TLC跟踪)。搅拌下倾入冰水(40 mL)中析晶，过滤，滤饼用水洗至近中性，于50 ℃减压干燥后用石油醚重结晶得白色固体3，收率68.0%， m.p.77.2 ℃～78.1 ℃(67%, 76 ℃～78 ℃[17]);1H NMRδ: 8.27(dd,J=3.4 Hz, 6.1 Hz, 1H, ArH), 7.84(dd,J=3.3 Hz, 6.1 Hz, 1H, ArH), 7.33～7.53(m, 9H, ArH, PhH), 6.83(d,J=7.6 HZ, 1H, ArH), 5.16～5.20(m, 1H, 1-H), 4.21～4.41(m, 2H, 3-H), 2.39～2.45(m, 2H, 2-H), 1.28(s, 1H, OH); EI-MSm/z: 278.2(M+)。

(3) 1·HCl的合成

[1] Reid L R, Robertson D W, Thompson D C. Effects of stereochemistry on inhibition of the serotonin(5HT) uptake carrier by LY243917[J].FASEB J,1990,4:A988.

[2] FDA连线. 强生公司达泊西汀获全球首个上市许可[J].全球医药快讯,2009,30(4):253-254.

[3] Ortho Urology. First medication developed to treat premature ejaculation demonstrates improvement in control,satisfaction and time.[2005-05-23]http://www.ortho-mcneil.com

[4] 易培训. 盐酸达泊西汀治疗早泄的临床研究进展[J].中国新药杂志,2007,16(24):2008-2011.

[5] Robertson D W, Thompson D C, Wong D T. 1-Phenyl-3-naphthalenyloxypropamines[P].EP 0 288 188,1988.

[6] Wheeler W J, O’bannon D D. A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride,a serotonin reuptake inhibitor,and its14C isotopomer[J].J Label Compd Radiopharm,1992,3:305-315.

[7] Robertson D W, Thompson D C, Wong D T. 1-Phenyl-3-naphthalenyloxypropamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors[P].US 5 135 947,1992.

[8] 陈品岗,张桂兰,俞峰. 一种达泊西合成方法[P].CN 1 821 212A,2006.

[9] Dave A M, Patel D J, Kumar R,etal. A process for preparing (+)-dapoxetine and its salts[P].WO 2008/035 358A2,2008.

[10] 戴蓉,辜顺林,顾菲等. 盐酸达泊西汀的合成[J].中国新药杂志,2008,17(24):2119-2121.

[11] Livni E, Satterlee W, Robey R L,etal. Synthesis of [11C]dapoxetome·HCl,a serotonin re-uptake inhibitor:Biodistribution in rat and preliminary PET imaging in the monkey[J].Nucl Med Biol,1994,21(4):669-675.

[12] Kang S, Lee H K. Highly efficient,enantioselective syntheses of (S)-(+)- and (R)-(-)-dapoxetine starting with 3-phenyl-1-propanol[J].J Org Chem,2010,75(1):237-240.

[13] Yang J W, Chandler C, List B,etal. Proline-catalysed Mannich reactions of acetaldehyde[J].Nature,2008,452(7186):453-455.

[14] Siddiqui S A, Srinivasan K V. Enantioselective synthesis of (S)-dapoxetine[J].Tetrahedron:Asymmetry,2007,18(17):2099-2103.

[15] Chincholkar P M, Kale A S, Gumaste V K,etal. An efficient formal synthesis of (S)-dapoxetine from enantiopure 3-hydroxy azetidin-2-one[J].Tetrahedron,2009,65(12):2605-2609.

[16] Venkatesan K, Srinivasan K V. A stereoselective synthesis of (S)-dapoxetine starting from trans-cinnamyl alcohol[J].ARKIVOC(Gainesville,FL,United States),2008,(16):302-310.

[17] 陈天度,曹丽,陈品岗.R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法[P].CN 101 012 147A,2007.

[18] Alt C A, Robey R L, Meter E E. Preparation of intermediates to 1-phenyl-3-naph thalenyloxypropanamines[P].US 5 292 962A,1994.

[19] ZHAO Gang, HU Jian-bing. Sn-mediated catalytic asymmetric reduction of carbonyl groups by sodium borohydride(or sodium borodeuteride)[J].Chinese Chemistry,2003,21(7):819-823.

[20] Corey E J, Reichard G A. Enantiselective and practical syntheses ofR- andS- fluoxetines[J].Tetahedron Letters,1989,30(39):5207-5210.