陈旭 于震 李慧芬 周宏 佟利家
2007年7月,国家食品药品监督管理局(以下简称国家局)颁布了《药品注册管理办法》,明确规定“药品注册过程中,药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查,以及批准上市前的生产现场检查,以确认申报资料的真实性、准确性和完整性”; 又于2008年5月颁布了《药品注册现场核查管理规定》,细化和明确了药品注册现场核查的要求,对现场核查的行政主体、工作流程及核查要点等做出了具体规定。迄今,药品注册现场核查工作已开展两年。为了考察本市药品注册现场核查工作的实际效果,了解该项工作运行中存在的问题或不足,以便采取有效措施,完善核查要点,进一步科学、规范地做好全市的药品研制现场核查工作,笔者就北京市药品审评中心2007年10月~2009年8月期间完成的对186个单位466个品种共516次的现场核查的工作档案进行了分析,收集现场核查发现的问题354个,在分类汇总这些问题和统计分析核查结果的基础上,对本市药品研制现状做出了评价。
调研方法。调阅2007年10月~2009年8月期间完成的466个品种516次的现场核查记录资料,对核查中发现的问题进行分类汇总和统计分析;另组织专题座谈会,对核查要点的适用性进行研讨,对中心核查工作质量与效果进行评价,并就进一步深入做好核查工作提出意见和建议。
调研依据。本调研主要依据国家局发布的《药品注册现场核查管理规定》。该规定根据《药品注册管理办法》明确了药品注册现场核查要点及判定原则。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程四方面列举了相应的核查项目,以提示现场核查的重点环节和关键要素。其中药学方面核查要点包括工艺及处方研究、样品试制、质量稳定性研究及样品检验和委托研究四方面共22条;药理毒理方面核查要点包括研究条件、实验动物、原始记录和委托研究4部分共10条;临床试验核查要点包括实验条件、试验纪录和委托研究3部分共计19条。《规定》要求核查人员要结合核查结果并依据判定原则,对药品注册申请的研制现场和批量生产情况进行综合评定。因北京市药品审评中心不承担生产现场检查职责,故本调研不包括该部分内容。
附表1 现场核查药学方面核查要点条款内问题汇总
附表2 现场核查药理毒理方面核查要点条款内问题汇总
附表3 现场核查临床方面核查要点条款内问题汇总
调研范围。2007年10月~2009年9月北京市药品审评中心共完成对466个品种的现场核查,其中中药、天然药物68个(注册申请28个,补充申请40个),化学药品360个(注册申请340个,补充申请20个),生物制品38个(注册申请38个),包括接受外省药监局委托核查品种80个,完成现场核查516次,涉及药品生产企业、研究单位、医疗机构共计186家,其中,药学方面核查395次(76.5%),药理毒理方面核查41次(7.9%),临床试验方面核查80次(15.5%)。
核查结果。根据《药品注册现场核查管理规定》,现场核查结论的判定原则为“研制情况及条件经实地确证,以及对研制过程中原始记录进行审查,未发现真实性问题、且与申报资料一致的,结论判定为“通过”;发现真实性问题或与申报资料不一致的,结论判定为“不通过”。据此原则,两年来全市药品注册现场核查的平均通过率为95.3%。其中中药、天然药物通过率为91.1%;化学药品通过率为95.8%;生物制品通过率为97.4%。
核查发现问题的分布。笔者在核查中发现的问题十分复杂。两年来中心核查中发现的问题统计显示,药学、药理毒理和临床三个方面共计353个,以所发现问题是否在《药品注册现场核查管理规定》附件1“药品注册现场核查要点及判定原则”的范围内分类,分为核查要点内问题和其他问题,其中核查要点条款内问题231个(药学128个,药理毒理20个,临床83个),其他问题122个(药学81个,药理毒理1个,临床40个)。
药学方面发现核查要点条款内问题共计128个(见附表1)。核查要点内问题居前三位的为:①质量研究方面(3.4条款项下)问题50个,如方法学考察内容不完整,原始数据不全,数据格式与所用的仪器设备不匹配,质量研究实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容不全等。还有原始记录与申报资料不一致的,如有关物质测定采用峰面积归一化法,而申报资料为自身对照法;精密度试验HPLC图谱的峰面积与申报资料、原始记录中的不一致等;也有技术方面的缺陷,如影响因素高湿试验未测定吸湿增重;鉴别项未进行方法学验证;溶出度线性试验浓度范围设定不合理等。②工艺研究方面(1.3条款项下)问题19个,如申报资料中的工艺条件与记录不符,申报资料包衣温度为50~55℃,原始记录中记录为40~45℃,申报资料中湿颗粒干燥温度为50℃,原始记录中为60℃;申报资料中的工艺研究内容与记录不符,申报资料称对原辅料粉碎、混合、湿颗粒的制备及干燥、颗粒与润滑剂助流剂的混合、压片、包衣各工艺参数进行了筛选,但原始记录中除包衣温度外,无其他参数的筛选记录;样品检测时间早于样品制备时间,处方筛选记录中样品试制时间为2008年1月6日,收验时间为2008年1月3日。③质量与稳定性研究图谱方面(3.8条款项下)问题18个,如HPLC电子图谱文件的创建时间晚于修改时间;图谱基础信息不全;图谱无可追溯信息等。
其他问题,即核查要点条款外的问题,如某些数据(如溶出度检查、管碟法测定抗生素含量等)的精密度过高,真实性可疑;处方筛选的目的性差,更多的是为了拼凑所筛选处方的数量;对于主药与辅料之间的相互作用、关键步骤、工艺参数的研究不足等。还有记录格式与所用仪器设备不匹配的问题,如某化药3类复方制剂,其三种金属离子的含量测定采用原子吸收法,但原始记录中数据都是手抄的,现场核查时也未能提供相应的电子存档文件,数据真实性可疑。
为此,核查人员认真了解了有关仪器性能的资料,在现场进行实际操作,证实该工作站具有形成电子文件并保存原始数据的功能,每次关闭工作站时,都会弹出提示保存原始数据的对话框。据此认为该项试验手写数据虽然齐全但存在真实性问题。以上问题在核查要点中并没有明确要求,且有些属于技术性问题,但这些看似技术性问题却与真实性问题相互交织,在原始记录和研制现场核查过程中,亦需要引起重视。
药理毒理方面发现核查要点条款内问题20个(见附表2),主要集中在实验原始记录不完整或与申报资料不一致,如药物配制、给药量记录杂乱或不全,给药后观察记录不全或不详细等。此外在仪器设备使用记录、实验动物的购入凭证等项也存在一定问题。
发现不在核查要点条款内问题1个,为原始记录中电子数据无法溯源,此问题在核查要点中没有明确要求,但与研究的真实性密切相关。
临床试验核查中发现核查要点条款内问题83个(见附表3)。核查要点条款内问题位居前三位的是:①病例报告表(CRF)与原始资料以及申报资料一致性方面(2.3.1条款项下)问题最为突出,有43个,如不能提供原始病历;住院病例中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全(无用药处方及起止日期、无不良反应观察记录)以及与病历数不一致等。②临床检查数据溯源方面(2.3.2条款项下)问题12个,如住院病历中无原始化验单;检验报告缺患者姓名、检验时间等;检验报告单缺失或粘贴位置有误;心电图上无患者姓名、检查时间;一图多用、随意涂改化验报告单时间、数据等信息以及裁剪化验单等。知情同意书签署方面(2.1条款项下)问题10个,如受试者与研究者的笔迹相同或多位受试者笔迹一致。③知情同意书签署日期在纳入临床试验日期之后;未按伦理委员会要求修改知情同意书等。
核查要点条款外问题主要有:电子存档的检查报告单版面与临床研究病历报告单不同;超声心动图记录不规范;知情同意书有多个版本,但伦理委员会批件未显示进行过知情同意书的修改;伦理委员会批件修改不规范;CRF修改不规范,修改后研究者未签字及病例数统计错误等。