口服布洛芬佐治新生儿硬肿症临床观察

孙金枝，刘汉楚，陈小培

（武汉市妇女儿童医疗保健中心新生儿内科，湖北武汉 430016）

新生儿硬肿症（sclerema neonatorum）是引起新生儿死亡的重要原因之一，常因低温、感染、饥饿和早产等多种因素引起，主要表现为低体温、皮肤和皮下脂肪变硬、水肿，重者合并多脏器功能损害。其发病机制主要是微循环障碍和凝血机制异常，目前以肝素及血管活性药为主要治疗手段，但剂量不易掌握，易导致继发性严重出血，加重病情，使其应用受到限制。我院新生儿科NICU自2005年以来，应用布洛芬治疗新生儿硬肿症，取得了显著疗效，现报道如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料

2005 年1月～2007年10月我科共收治新生儿硬肿症45例，其中，男32例，女13例；足月儿23例，早产儿22例；胎龄 28～38 周，平均 33 周；体重 0.9～2.8 kg，平均 1.85 kg；发病日龄2～28 d，中位日龄为7.2 d。按新生儿硬肿症诊断及分度标准分度[1]，轻、中度硬肿症39例，重度6例。合并呼吸窘迫综合征13例，感染性疾病30例，缺氧缺血性脑病12例，低蛋白血症16例，血小板减少6例，红细胞增多症5例。所有病例随机分为两组，用布洛芬治疗者为治疗组25例，肝素治疗者为对照组20例。两组患儿性别、胎龄、体重、天龄、发病季节、病因、硬肿程度相似，经统计学处理无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均采取综合治疗措施，包括复温保暖、抗感染、补液、纠正代谢性酸中毒等对症治疗。低蛋白血症者给予相应蛋白质静脉补充。治疗组用布洛芬混悬液（美林，上海强生制药有限公司，批号：051014279）经胃管注入或口服，用量10 mg/（kg·d），连用 3～5 d，至硬肿消退停服。 对照组静脉滴注肝素纳，用量0.25～0.5 mg/kg，每天1～2次。比较两组的临床疗效情况，并观察血小板、凝血相、皮肤出血倾向。

1.3 疗效判断

显效：治疗3 d内硬肿减轻，体温正常，精神反应好转。有效：治疗3～5 d硬肿消退。无效：治疗5 d后硬肿无减轻或病情加重。

1.4 统计学方法

计数资料采用χ2检验。P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

治疗组硬肿消退显效快，多在用药后第2、3天硬肿明显减轻或大部分消退，显效率较对照组明显增高（P＜0.05）；治疗组总有效率为88%，对照组为90%，组间无显著性差异（P＞0.05）。治疗组无一例发生肺出血，22例好转或痊愈出院；3例无效者合并暂时性甲状腺功能减低，经加用优甲乐及局部理疗1周后硬肿消退。所有治疗组病例3～5 d后复查血小板及凝血相均恢复正常。对照组2例消化道出血及6例皮肤静脉穿刺部位皮下出血瘀斑；硬肿症18例好转或痊愈，2例放弃治疗自动出院，18例患儿复查，血小板减少3例（16.7%），凝血相血浆凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）轻度延长（平均值 16.8 s、48.5 s）10 例（55.6%）。见表1。

表1 两组病例治疗情况比较[n(%)]

3 讨论

新生儿尤其是早产儿体温调节功能尚未发育完全，皮下脂肪少，饱和脂肪酸含量相对较高，棕色脂肪组织含量少，热储备能力不足；或因窒息、低氧、严重感染、酸中毒使棕色脂肪的产热过程受到抑制，导致患儿体温不升，皮下脂肪凝固出现硬肿，组织血流缓慢、瘀滞，毛细血管损伤，通透性增加而出现水肿，重者导致循环血量降低，微循环障碍，休克，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）因子活性减少和弥散性血管内凝血（DIC）。肝素通过与AT-Ⅲ结合，抑制因子Xa、凝血酶（Ⅱa）为主的多种凝血因子，阻止血小板黏附聚集，改善血液循环，对新生儿硬肿症具有治疗效果。本研究对照组在传统的治疗基础上加用肝素治疗，总有效率达90%，与文献报道相似[2]。用布洛芬佐治新生儿硬肿症国内外尚未见报道。布洛芬已明确的作用机制是能够抑制花生四烯酸（AA）代谢中的环氧酶活性，减少血小板中血栓素A2的生成，抗血小板聚集和抗血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液循环，从而改善微循环障碍及阻止DIC的发展。而新生儿硬肿症患儿血液流变学指标均增高，全血黏度异常升高，并且与病情轻重及合并症呈正相关[3]。治疗组患儿恢复期复查血小板及凝血相无明显异常，可能与其抗血小板聚集作用从而减少疾病过程中血小板的消耗，而对血浆中凝血因子影响较小有关。本研究治疗组在综合对症治疗时同时佐用布洛芬，患儿硬肿、水肿消退更快，显效率为76%，与对照组比较，有显著性差异（P＜0.05）。但治疗的总有效率为88%，与对照组的90%比较，无显著性差异（P＞0.05）。 此外，布洛芬还能抑制前列腺素（PG）合成酶，减少PG的生成，抑制白细胞聚集、减少激肽的形成、抑制透明质酸酶、抑制血小板聚集及钙的移动而发挥抗感染作用。这对于新生儿硬肿症大部分存在感染、炎症因素的治疗是非常有利的。早产儿常合并动脉导管未闭或重新开放，布洛芬促进动脉导管关闭[4]的作用更有利于减少新生儿硬肿症时的肺循环充血和肺水肿，从而有利于疾病的恢复。治疗组未见明显消化道不良反应。有学者研究提示：布洛芬对胃肠道无刺激，不减少胃肠道、肾脏及脑血流量，对胃肠道细胞还具有保护作用[5]。因此，对促进早产儿喂养及恢复重要脏器功能更有利。治疗组3例无效者为日龄较大（早产生后30 d以上）患儿，其疗效不满意可能与新生儿晚期或小婴儿硬肿症的发生原因更复杂有关（如甲状腺功能减低症）。

肝素在体内经肝肾代谢，而新生儿尤其是早产儿各器官功能发育不成熟，肝素在体内代谢减缓，增加了出血的危险性，常给治疗带来更大的困难。对照组由于用药期间密切监测血小板计数、凝血功能，及时调整肝素用量、补充血浆类富含凝血因子制品，从而避免了严重的出血情况，仅有少数出现消化道及皮肤穿刺部位出血。但在基层医疗单位，既缺乏鱼精蛋白这种肝素拮抗制剂，又不能及时使用血浆类血液制品，增加了新生儿硬肿症的治疗难度和医疗风险。尤其是硬肿症晚期多呈低凝状态[6]，更不适合用肝素来治疗。通过治疗组与对照组的临床观察，笔者体会：布洛芬治疗新生儿硬肿症（尤其是早产儿硬肿症）临床效果好，副作用少，是治疗新生儿硬肿症的一种新的有效方法，值得临床推广。

[1]金汉珍,黄德珉,官希吉.实用新生儿学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2003:978-982.

[2]姚光.微剂量肝素治疗新生儿硬肿症33例疗效观察[J].儿科学杂志,2005,11(4):34-35.

[3]周淑娟,李敬彬,白静波,等.新生儿硬肿症的血液流变学研究[J].中国儿童保健杂志,2005,13(1):10-12.

[4]刘群,刘瑞霞.吲哚美辛及布洛芬防治早产儿动脉导管未闭的进展[J].中国新生儿杂志,2008,23(3):189-191.

[5]Sharma PK,Garg SK,Narang A,et al.Pharmacokinetics of oral ibuprofen in premature infants[J].J Clin Pharmacol,2003,43(9):968-973.

[6]郭铭玉,郭杰,高丽等.新生儿硬肿症出凝血功能的变化及其临床意义[J].中国实用儿科杂志,2000,15(2):95-96.