食管癌患者血清TGF-β1水平的监测及临床意义*

唐任光,韦叶生,陈宏明,方文珠,黄 庆,李荣颜,滕建昆,农 珺,梁华清,凌彩霞

(右江民族医学院附属医院:1.检验中心;2.胸外科;3.核医学科,广西百色533000)

食管癌(esophageal cancer)病因和发病机制尚未完全阐明,但细胞因子在其中的作用越来越受到重视。转化生长因子β1(transforming growth factor-beta 1,TGF-β1)是一种多功能细胞因子,具有广泛的生物学作用,它可诱导局部血管增生、胞外基质生成以及抑制免疫监视作用等,同时还可增加细胞的异质性黏附,促进肿瘤侵袭和转移,因而它在肿瘤的发生、发展中起着重要作用[1]。TGF-β1基因位于第19号染色体长臂上,含7个外显子和6个内含子。分子生物学研究表明TGF-β1基因存在着基因变异及基因多态性,这种基因多态性与乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食管癌等[2-5]多种疾病存在密切相关性,但对TGF-β1血清水平的变化与食管癌病理分期及手术前后相互关系的研究报道甚少。为此,本研究探讨了食管癌患者外周血TGF-β1水平与病理分期及转移的关系,同时对食管癌患者进行了手术前后血清TGF-β1水平的检测,旨在探讨其临床价值,为判断食管癌病情进展提供了重要指标,并阐明其在食管癌的临床分期、疗效、预后评价等方面具有重要的临床意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 食管癌组:选择2007年1月至2009年1月本院收治的食管癌住院患者,共118例,其中男75例,女43例,年龄41～79岁,平均(58.9±8.7)岁。全部研究对象均经临床病理检查确诊为食管鳞状细胞癌患者,其中Ⅰ～Ⅱ期72例,Ⅲ～Ⅳ期46例,所有病例均经手术病理确诊,且按有否器官、淋巴结转移分为转移组48例,无转移组70例。正常对照组:共130例,其中男 82例,女 48例,年龄 35～78岁,平均(57.9±7.9)岁,为正常体检标本,均无心、肝、肾等重要脏器疾病,肝、肾功能试验正常,无肿瘤病史,血液标本均取自同期在广西右江民族医学院附属医院健康体检的广西籍人群,且无血缘关系。所有入选对象均由临床医师提前征得患者同意并填写知情同意书。

1.2 研究方法 标本收集:抽取正常对照组、食管癌患者术前及术后6个月各1次,空腹不抗凝静脉血2m L,置-70℃冻存,用于检测血清 TGF-β1水平。TGF-β1的测定:采用酶联免疫吸附试验(ELISA),酶联免疫检测仪以VIDAS型酶标仪(德国产),每次操作步骤严格按产品说明书要求。主要试剂:TGF-β1试剂盒由比利时BioSource公司提供;所有试剂均在有效期内使用。

1.3 观察指标 食管癌组与对照组年龄均衡性、TGF-β1水平比较;血清TGF-β1水平与食管癌临床分期之间的关系;食管癌转移组与无转移组血清 TGF-β1水平比较。

2 结 果

2.1 食管癌组与对照组年龄均衡性比较和TGF-β1水平的变化 食管癌组与对照组年龄均衡性比较,两组差异无统计学意义(P＞0.05),说明结果有可比性。食管癌患者组血清TGF-β1水平均显著高于正常对照组,差异有统计学意义(P＜0.01),见表 1。

2.2 血清TGF-β1水平与食管癌临床分期的关系 食管癌早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者组(n=72)和食管癌晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者组(n=46)血清 TGF-β1水平〔早期:(45.88±11.13)μg/L,晚期(60.41±12.12)μg/L〕均显著高于正常对照组〔n=130,(21.38±6.25)μg/L〕(P＜0.01),晚期患者较早期升高(P＜0.05),且随肿瘤分期增加而增高。

2.3 食管癌转移组与无转移组手术前后血清TGF-β1水平比较 手术前转移组与无转移组TGF-β1水平相比差异有统计学意义(P＜0.01)。术后转移组 TGF-β1水平再度升高,手术后转移组血清TGF-β1水平与无转移组相比差异仍有统计学意义(P＜0.01),转移组患者 TGF-β1水平持续异常,此变化与病情的恶性及转移可能有关。手术后无转移组TGF-β1持续低水平,与手术前比较差异有统计学意义(P＜0.01),见表2。

表1 食管癌组与对照组年龄均衡性、TGF-β1水平比较±s)

表1 食管癌组与对照组年龄均衡性、TGF-β1水平比较±s)

与对照组比较,*:t=0.949,P＞0.05;#:t=30.123,P＜0.01。

组别 n 年龄(岁) TGF-β1(μg/L)食管癌组 118 58.9±8.7* 49.37±8.32#对照组 130 57.9±7.9 21.38±6.25

表2 食管癌转移组与无转移组血清 TGF-β1水平比较(±s)

表2 食管癌转移组与无转移组血清 TGF-β1水平比较(±s)

TGF-β1(μg/L)组别 n手术前 手术后6个月转移组 48 65.14±14.55 72.36±15.56无转移组 70 44.86±12.69△ 35.68±10.66

3 讨 论

食管癌的发生和发展是由多种遗传改变累积造成的,遗传改变包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感基因的异常等,对食管癌的易感基因已做了广泛深入的研究,迄今已证实肿瘤易感基因p53和 TGF-β1基因多态性与食管癌的发生具有相关性[5-6]。TGF-β1系迄今发现的功能最为广泛的细胞因子之一,出现在炎症反应的早期,可诱导包括自身在内的多种细胞因子以及一些炎症介质的产生,与多种感染性疾病和免疫炎性疾病相关。适量TGF-β1可参与免疫细胞的激活和炎症反应的免疫调节,但生成失调(表达减少或过度)则可造成一些病理伤害如组织损伤、休克、死亡等的发生。为了进一步探讨TGF-β1血清水平与食管癌的关系,本研究采用ELISA免疫学技术检测了食管癌患者和对照者可溶性TGF-β1的血清水平,结果发现食管癌患者TGF-β1血清水平显著高于对照者,这一结果表明,患者血中TGF-β1水平的升高与食管癌的发生与发展密切相关。出现这一结果的可能原因是,食管癌患者自分泌TGF-β1因子增强,高表达的TGF-β1使肿瘤细胞迅速地自主性生长而不受机体的控制,导致体内 TGF-β1水平的升高。

本实验结果表明,食管癌患者血清中 TGF-β1水平明显地高于正常人组,显现出高度的表达,提示TGF-β1的活性平衡失调会影响机体整个内环境的稳定,进而导致免疫功能的紊乱,直至诱导肿瘤的发生和发展。术后 6个月随访转移组TGF-β1水平再度升高,手术后转移组血清 TGF-β1水平与无转移组相比差异有统计学意义(P＜0.01),转移组患者TGF-β1水平持续异常,此变化与病情的恶性及转移可能有关。手术后无转移组TGF-β1持续低水平,与手术前比较差异有统计学意义(P＜0.01),这一结果说明食管癌患者血清中TGF-β1高表达可以反映食管癌患者的免疫抑制状态和判断治疗效果。有研究表明,术后TGF-β1的上升与疾病不良预后有直接相关[7],降低 TGF-β1的反应程度,有利于术后的康复。进一步研究显示,自Ⅲ～Ⅳ期,TGF-β1水平依次升高,而且与转移程度变化有关,这说明随着肿瘤的进展,瘤组织分泌的 TGF-β1就越多,TGF-β1的表达与肿瘤的发生、发展机制是有关联的。因此食管癌患者外周血TGF-β1水平显著升高,对其的测定及动态观察对于判断食管癌病情进展具有重要临床价值,同时也为免疫调节的应用提供了理论依据。因此,可以把TGF-β1作为食管癌诊断的一个有效的辅助指标,也可以把它作为食管癌免疫疗效、术前评估食管癌患者肿瘤的发展进程、预后及复发状况的一个重要观察指标。

综上所述,TGF-β1在食管癌中的发生和发展过程中可能起着重要作用,血清TGF-β1水平的观察可以反映食管癌病情的发生、发展,可作为食管癌病情的一种监测指标,这将有利于临床了解食管癌患者的病情发展状况、治疗效果及预后判断,对临床有积极的指导意义。

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