一种新颖的酮洛芬合成工艺

方志永 王其亮杨农纲

（1.浙江省台州市黄岩区疾病预防控制中心，浙江 黄岩318020; 2.浙江九洲药业股份有限公司，浙江 椒江318000）

一种新颖的酮洛芬合成工艺

方志永 王其亮2杨农纲2

（1.浙江省台州市黄岩区疾病预防控制中心，浙江 黄岩318020; 2.浙江九洲药业股份有限公司，浙江 椒江318000）

针对传统工艺时间较长，容易产生自身缩合副产物的问题，本工艺以腈乙基二苯甲酮为原料，经碱性条件下水解得酮洛芬。反应时间从10 h缩短为1 h，副反应少，原料转化率高，产品收率达99%以上。

酮洛芬;乙二醇;水解

酮洛芬（ketoprofen），化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，为非甾体消炎镇痛药，具有抗炎、解热、镇痛作用。

酮洛芬的合成方法常以腈乙基二苯甲酮为原料，经浓硫酸水解制得[1-6]。此法虽然简单，但反应时间较长，条件苛刻，使用强腐蚀性的硫酸，三废处理量大，成本较高，而且此法容易产生自身缩合副产物，严重影响反应收率。

本文研究的方法是用乙二醇替代甲醇作为溶剂，将腈乙基二苯甲酮在碱性条件下水解制得K盐，再酸化制得酮洛芬。反应式如图1所示：

1 实验

1.1 试剂与仪器

腈乙基二苯甲酮、乙二醇、氢氧化钾、试剂盐酸、丙酮均为工业级。反应装置主要有单口烧瓶、三口烧瓶、油浴锅、机械搅拌等。

用Agilent1200液相色谱和DAD紫外检测器测试组分含量。色谱柱为Waters Xterra 150×4.6 mm，流动相为甲醇：乙腈：1.67 g/L乙酸钠=20：20：60，检测波长256 nm，进样量5 μL。

1.2 实验过程

1.2.1酮洛芬粗品的合成

在三口烧瓶中投入腈乙基二苯甲酮5 g和乙二醇5 mL，加热搅拌使之完全溶解。在烧杯中加入3 g氢氧化钾，加入5 mL纯化水，搅拌至溶解完全。待腈乙基二苯甲酮溶液升温至150℃，将配好的氢氧化钾溶液倒入反应器中，控制温度150℃反应45 min，原料全部转化为K盐，待反应液冷却，加入60 mL纯化水稀释，继续搅拌，待用。用试剂盐酸将制得的K盐水溶液;pH调至8～9，加入0.5 g活性炭，搅拌加热30 min，趁热过滤；配置0.5 mol/L的盐酸水溶液150 mL，将滤液缓慢滴加到稀盐酸溶液中，并搅拌，先慢后快直至滴加结束。将析出的固体过滤，滤饼放入烘箱干燥，得粗产物5.3 g，收率达99.1%。

1.2.2产品纯化

将所得的粗产品溶于10 mL丙酮，搅拌直至全部溶解，加入0.5 g活性炭，加热脱色30 min，趁热过滤，将滤液缓慢滴加到100 mL纯化水中，先慢后快直至全部滴加完，过滤，将滤饼干燥，得酮洛芬精品5.1 g，收率为95%。1HNMR(400MHZ，DMSO)，δ.1. 40(d，3H)，3.83(q，1H)，7.51~7.75（m，9H），12.477(s，1H)。

2 结果与讨论

2.1 反应温度的影响

温度过低反应速率偏低，反应时间过长，能耗较大，温度过高，有明显的自身缩合副产物生成。我们在120℃、130℃、140℃、150℃、160℃下对反应进行了考察，结果发现在150℃下反应性最好，且没有副产物生成。高于150℃就有明显的副产物生成。

2.2 溶剂对反应的影响

溶剂对该反应有着重要的影响。我们考察了甲醇，正丁醇，异丙醇，乙二醇以及上述两者以上的混合溶剂，结果发现，乙二醇溶解性及反应性较好，且乙二醇与水互溶，后处理非常简便，本方法可以供工业化生产。

[1]陈芬儿,张文文.酮洛芬的合成[J].中国医药工业杂志,1991,22(8):334-335.

[2]陈芬儿,张文文,董恩莲.酮洛芬的合成改进方法[J].中国医药工业杂质,1992,23(7):290-292.

[3]余红霞,郭峰,陈芬儿.酮洛芬的合成方法改进[J].中国药物化学杂志,2003,13(2):97-98.

[4]吕布,汪永忠,李颖.酮洛芬的合成工艺研究 [J].中国药物化学杂志,2000,10(2):127-128.

[5]胡钊侠.酮洛芬的合成新工艺:CN,1143624[P]. 1997-02-26.

[6]万江陵,冯秀梅,陈芬儿.羟醛缩合法合成酮洛芬[J].华西药学杂志,1996,11(4):221-222.

A Novel Procedure for the Synthesis of Ketoprofen

FANG Zhi-Yong1,WANG Qi-Liang2,YANG Nong-gang2
(1.Taizhou Huangyan Center for Disease Control and Prevention,Huangyan 318020,China; 2.Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical CO.,Ltd.Zhejiang Jiaojiang 318000,China)

The novol method was adopted in the synthesis of ketoprofen to slove the problem of long reaction time and by-product of condensation reaction with traditional technology.Ketoprofen was prepared by hydrolyzation of 2-(3-benzoylphenyl)propanenitrile with high temperature.with the new method,the reaction time reduced 9 h,side reaction was reduced,the conversion rate was significantly improved,the crude product yield increased to 99%.

ketoprofen；ethylene glycol；hydrolyzation

1006-4184（2010）05-0015-02

2010-03-08

方志永(1977-)，男，1999年毕业于辽宁鞍山钢铁学院化工系精细化工专业。