6，8-二氯辛酸乙酯的改进合成工艺

姜 灵 陈志卫

（1.浙江工业大学药学院教育部制药工程重点实验室，浙江 杭州 310014）

0 前言

α-硫辛酸（简称LA），化学名1，2-二硫戊环-3-戊酸，广泛分布于动植物等生物组织中。它具有很强的抗氧化性能，被誉为"万能抗氧剂"［1］。近年来，它在预防及治疗与自由基有关的疾病，如：糖尿病及其并发症、老年痴呆症、衰老等方面发挥的重要作用受到研究学者的广泛关注［2-4］。

已报道的硫辛酸的主要合成方法有己二酸及其衍生物法［5-6］和环己酮及其衍生物法［7-8］，其中环己酮及其衍生物法虽具有反应步骤少、操作简单等优点，但具有起始原料价格比较昂贵、反应总收率不高等缺点。目前国内外工业上制备硫辛酸的主要方法是将6，8-二氯辛酸乙酯与硫化钠反应环合，经碱性水解、盐酸酸化制得［6］。因此，6，8-二氯辛酸乙酯是硫辛酸制备的关键中间体。目前，6，8-二氯辛酸乙酯的合成方法是以己二酸单乙酯为起始原料，经酰氯化，加成，还原，氯代等四步反应制备得到［6］。该方法的主要缺点是在酰氯化及氯代反应中需要消耗大量的氯化亚砜，工艺尾气中产生大量的二氧化硫气体难以吸收，造成严重的环境污染，环境治理成本很高，随着环保法的严格实施，采用该法生产硫辛酸的企业面临停产的命运。因此研究该关键中间体的环境友好合成技术具有十分重要的经济意义和社会意义。

双（三氯甲基）碳酸酯（BTC），俗称三光气，外观为白色结晶体，储存、运输、使用均十分方便，是一种理想的氯化亚砜替代品。双（三氯甲基）碳酸酯参与的化学反应条件比较温和，反应收率较高，因而在医药化工中间体的合成中有极为广泛的应用［9-12］。本文在参考文献［6］的基础上采用己二酸单乙酯为起始原料，与BTC发生酰氯化反应得到6-氯-6-氧代己酸乙酯，然后在三氯化铝催化下通乙烯发生加成反应制得8-氯-6-氧代辛酸乙酯，之后用硼氢化钾将其还原得到8-氯-6-羟基辛酸乙酯，最后将其用双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）氯代制得6，8-二氯辛酸乙酯。该工艺具有生产安全，三废少，操作简单等优点，更有利于工业化生产。具体反应式如Scheme 1所示：

Scheme 1 6，8-二氯辛酸乙酯合成路线

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

仪器为Varian NMR-400MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS作内标）、Frace DSQ FINNGAN质谱仪、所用试剂均为市售化学纯。

1.2 合成部分

1.2.1 6-氯-6-氧代己酸乙酯（2）的合成

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL的三口烧瓶中，将己二酸单乙酯100g（575mmol）溶解于100mL甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺2.1g（28.8mmol），冰水浴，搅拌下滴加BTC的甲苯溶液（将BTC 68.31g（230mmol）溶解于100mL甲苯配制而成），滴完缓慢升温至65～70℃，保温反应4h，反应完毕后，先减压回收甲苯，真空度为17mm汞柱蒸馏收集128～130℃的馏分得无色液体6-氯-6-氧代己酸乙酯103.8g，收率93.0％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.13（q，2H，J=3.6Hz，OCH2CH3），2.93（t，2H，J=6.8Hz，CH2），2.34（t，2H，J=7.2Hz，CH2），1.71～1.68（m，4H，2×CH2），1.26（t，3H，J=6.8Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：193.5（M+），157（32）.

1.2.2 8-氯-6-氧代辛酸乙酯（3）的合成

在装有温度计和机械搅拌的250mL的三口烧瓶中加入三氯化铝200g（1.5mol）和1，2二氯乙烷150mL，开启机械搅拌，控制内温低于20℃缓慢滴加上述6-氯-6-氧代己酸乙酯，滴毕继续保温反应1h。控制内温在20℃左右缓慢通入乙烯气体1h（流速大约为0.25L/min），随后在剧烈搅拌下将反应液倒入200mL冰水混合物中，静置分层，取下层有机层水洗两次。先将有机层在常压下蒸去溶剂，剩余液在真空度为5mm汞柱下减压蒸馏，收集146～148℃的馏分得浅黄色液体8-氯-6-氧代己酸乙酯109.7g，收率93％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.16（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），3.22～3.08（m，2H，CH2Cl），2.44（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.36（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.92（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.73～1.63（m，4H，CH2），1.53～1.41（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：220.5（M+，100），185（34）.

1.2.3 8-氯-6-羟基辛酸乙酯（4）的合成

在装有温度计和机械搅拌的250mL三口烧瓶中，将上述8-氯-6-氧代辛酸乙酯溶于150mL甲醇，控制内温低于20℃分两次将硼氢化钾32.4g（600mmol）加入上述溶液中。加毕20℃保温搅拌反应2h。随后用浓盐酸调反应液pH值至5。反应液常压下蒸馏回收溶剂，剩余液在真空度为5mm汞柱下高真空蒸馏收集155～157℃的馏分得浅黄色液体8-氯-6-羟基己酸乙酯101.8g，收率92％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.12（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），4.00～3.82（m，1H，CHOH），3.25～3.11（m，2H，CH2Cl），2.56（s，1H，CHOH），2.45（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.36（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.93（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.72～1.62（m，4H，CH2），1.55～1.43（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7.0Hz，OCH2CH3）.MS m/z（％）：222.5（M+，100），205.4（64）.

1.2.4 6，8-二氯辛酸乙酯（5）的合成

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶中，将上述8-氯-6-羟基己酸乙酯101.8g（457.5mmol）溶解于80mL甲苯中，加入N，N-二甲基甲酰胺5g（68.6mmol），冰水浴，室温下滴加BTC的甲苯溶液（将BTC 49.8g（168mmol）溶于100mL甲苯配制而成），滴完缓慢升温至回流反应3h，反应完毕后先减压下回收溶剂甲苯，剩余液在真空度为5mm汞柱下减压蒸馏，收集145～148℃的馏分得浅黄色液体6，8-二氯辛酸乙酯102g，收率92.5％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.18（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），3.76～3.57（m，1H，CHCl），3.22～3.09（m，2H，CH2Cl），2.46（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.38（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.91（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.74～1.64（m，4H，CH2），1.57～1.43（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7.0Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：241（M+，100），198（35）.

2 结果与讨论

本文报道了以己二酸单乙酯为起始原料，经酰氯化，加成，还原，氯代等四步反应合成6，8-二氯辛酸乙酯的新工艺，反应总收率由文献［6］的43.5％提高到73.6％。

第一步酰氯化反应中，作者重点考察了原料配比对反应收率的影响，当BTC和DMF用量太少时，反应不完全，随着BTC和DMF用量的增加，反应进行趋于完全，当n（己二酸单乙酯）：n（BTC）：n（DMF）的比值在1：0.4：0.05，收率基本趋于稳定，达到93％左右。

第三步还原反应中以国产的硼氢化钾代替价格昂贵而且易潮解的进口硼氢化钠，在不影响产品收率和质量的前提下降低了产品的生产成本。

第四步氯代反应中，作者重点考察了催化剂DMF和反应温度对产品收率的影响。当DMF用量太少时，反应不完全，随着DMF用量的增加，反应进行趋于完全，当反应物料的摩尔比n（己二酸单乙酯）：n（BTC）：n（DMF）的比值在1：0.367：0.15时，收率基本趋于稳定，达到92.5％.在较佳的物料配比情况下，作者研究发现，温度过低反应进行不完全，升高温度有利于反应的进行，究其原因可能在回流条件下反应中间体8-氯-6-（氯羰基氧基）辛酸乙酯容易脱去CO2生产目标化合物6，8-二氯辛酸乙酯。

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