胰岛素对2型糖尿病患者胰岛A细胞分泌功能的影响

孙晔子 王粹芳 崔世维

1 江苏省张家港市第一人民医院内分泌科（215600）

2 江苏省南通大学附属医院内分泌科（226001）

当前对于2型糖尿病的发病机制，被普遍接受的观点是由于胰岛素抵抗引起的相对胰岛素不足致代偿性高胰岛素血症和B细胞失代偿后的绝对胰岛素不足。但随着研究的深入，胰高血糖素在2型糖尿病发展过程中的作用正被逐步认知，Unger等提出的“二元论”也被大家所接受。但对于如何纠正高胰高血糖素血症，目前报道不多。本研究通过检测不同程度的2型糖尿病患者血胰高血糖素水平，并予以人胰岛素治疗，检测治疗后胰高血糖素的血浆浓度的变化，旨在探讨胰岛素治疗对A细胞分泌的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006年4月至12月在南通大学医学院附属医院住院的2型糖尿病患者44名，男23名，女21名，均符合1999年WHO关于T2DM的诊断标准，年龄37～70岁。排除肝硬化、急性心肌梗死、感染性疾病、烧伤、休克、胰高血糖素瘤、急慢性胰腺炎、肢端肥大症、嗜铬细胞、库欣综合征、肾功能不全等疾病；无急性并发症，入院前未经胰岛素替代治疗。分组方法：糖尿病组按治疗前空腹C肽水平分成3组，D1组（20例）空腹C肽低于0.48μg/L、D2组（18例）空腹C肽水平在0.48～3.83μg/L、D3组（6例）空腹C肽水平高于3.83μg/L。选取体检中心健康体检者15名为健康对照组。其中男8名，女7名，

年龄35～68岁。其空腹血糖、尿常规、肝、肾功能均正常，询问病史排除心、脑、肝、肾、内分泌疾病、风湿性疾病、肿瘤、感染及原发性血管疾病。

1.2 方法

1.2.1 指标测定方法

空腹血糖：空腹8h后取静脉血清，采用葡萄糖氧化酶法，全自动生化分析仪（葡萄糖测定试剂盒由上海名典生物工程有限公司提供）测定空腹血糖。胰岛素及C肽：空腹8h后取静脉血清，采用化学发光法（胰岛素定量测定试剂盒和C肽定量测定试剂盒由北京源德生物医学工程用限公司提供）测定血清胰岛素和C肽水平。胰高血糖素：空腹8h后取静脉血浆2.0mL后立即加入预先400.0U/mL的肝素和10000.0U/mL抑肽酶处理的玻璃试管中，以3000.0r/min的速度离心5min后取上清液，采用胰高血糖素放射免疫分析药盒（北京克美东雅生物技术有限公司提供）运用γ放射免疫计数器（西安262厂FJ2003/50A）测定胰高血糖素水平；糖尿病组在胰岛素治疗后4周后停药1d复查以上指标，并求得各数据的变化率。

1.2.2 治疗方法

糖尿病组只给予预混人胰岛素诺和灵30R（诺和诺德公司提供）治疗，根据血糖水平调节胰岛素用量，经治疗后空腹血糖控制在9.0mmol/L以下，餐后2h血糖控制在11.1mmol/L以下。使用4周后停药24h后复查上述指标。

1.3 统计学方法

所有数据用均数±标准差表示，统计采用Stata7.0软件进行分析。所有的计量数据用均数±标准差（±s）表示。各均数比较采用单因素方差分析。检验水准以P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

在糖尿病各组胰高血糖素水平均显著高于正常组（P＜0.05）。同时，对糖尿病各组间治疗前的各项指标进行对比，D2组的胰高血糖素明显高于其他两组（P＜0.01），D1组又显著高于D3组（P＜0.05）。治疗后3组的胰高血糖素水平都有下降，但3组间差异不明显，P值均＞0.05，无统计学意义。糖尿病3组的治疗后胰高血糖素水平虽高于对照组，但无统计学意义，P值均＞0.05，见表1。是：①胰岛素替代治疗后血浆胰岛素浓度的提高也引起胰岛内环境内胰岛素水平的升高，外源性胰岛素直接抑制A细胞的分泌。②胰岛素替代治疗后B细胞的负担减轻，B细胞得以休息，其功能逐步恢复，分泌的内源性胰岛素增加，胰岛内环境中的内源性胰岛素水平升高，抑制了胰高血糖素的分泌。③“糖毒性”的解除减轻了血糖对A细胞的刺激，A细胞分泌胰高血糖素下降。④朱禧星[3]发现在缺乏胰岛素时，A细胞不再受葡萄糖的影响，随着胰岛素的补充和B细胞功能的恢复，胰岛内环境中胰岛素浓度上升，B细胞对A细胞分泌的抑制加强，已经证实胰岛素通过IRS-1、PI3-K途径抑制A细胞的胰高糖素的基因表达和释放[4,5]。刺激A细胞上的K+敏感的ATP通道开放而完成的[5]。⑤在胰岛内旁分泌作用中，B细胞可能分泌某些因子来抑制A细胞的分泌，随着B细胞功能的恢复，这些因子分泌增加，如Amylin或其类似物[6]，加强了对胰高血糖素分泌的抑制。具体的机制尚需进一步的研究来证实。

但在我们的试验中也可以看到，在D2组中随着胰高血糖素血浓度的下降，血胰岛素、C肽浓度非但没有达到正常对照组水平，反而高于正常对照组水平，D3组中血胰岛素、C肽浓度虽有轻度的下降，也仍未降至正常对照组水平，这说明了外源性胰岛素治疗虽然可以改善

表1 治疗前后各组的临床指标和实验指数（±s）

表1 治疗前后各组的临床指标和实验指数（±s）

与治疗前相比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

在D1组中血胰高血糖素水平下降了14%，P值为0.032，在D2组中血胰高血糖素水平下降了35%，P值＜0.01；而在D3组中，胰高血糖素变化不明显，下降了0.42%，P值为0.81，见表2。

表2 糖尿病各组治疗前后变化率（%）

3 讨 论

Unger等所提出的“二元论”，即在2型糖尿病的发生和发展中不仅胰岛素的功能和分泌出现异常，胰高血糖素也在发挥重要的作用。因此在2型糖尿病的循环中可以测得较高水平的胰高血糖素，本研究测定了不同程度2型糖尿病患者的胰高血糖素血浆浓度，各组的结果都有统计学意义地高于对照组，这些数据所得到的结论与“二元论”相吻合。

高胰高血糖素血症在糖尿病中起重要作用，它的纠正能使糖尿病的异常转归或改善[1]。朱西娥等[2]在胰腺移植后降低胰高血糖素，也有助于控制血糖，缓解糖尿病的病情。给予外源性胰岛素替代治疗后，在本实验中可以看到D3组的高胰岛素血症有所下降，高胰高血糖素血症也下降了，但无统计学意义。而在D1、D2组中胰岛素C肽水平有不同程度的升高，胰高血糖素有所下降。这说明胰岛素替代治疗不仅可以改善胰岛B细胞的功能，同时也影响了胰岛A细胞的分泌。胰岛素替代治疗后血浆胰高血糖素浓度的下降，出现这一现象的机制可能A、B细胞功能，但并不能从根本上纠正胰岛素抵抗。

综上，在本项研究中进一步证实了在2型糖尿病存在A细胞分泌功能的异常。外源性胰岛素的治疗可以改善A细胞的分泌异常，部分纠正高胰高血糖素血症。胰岛素治疗的尽早使用虽然不能改变胰岛素抵抗，但可以减缓A细胞分泌功能异常的进展甚至可以部分地恢复，特别是在胰岛功能失代偿以后。

[1]Raskin P,Unger RH. Hyperglucagonemia and its suppression.Importance in the metabolic control of diabetes[J]. N Engl J Med,1978,299(9)：433-436.

[2]朱西娥,李贤初,孙斌等.胰肾联合移植对糖尿病患者胰岛功能的影响[J].空军总医院学报,2000,16(4)：193-196.

[3]朱禧星.现代糖尿病学[M].上海：上海医科大学出版社,2000：62-63.

[4]Kaneko K,Shirotani T,Araki E,et al.Insulin inhibits glucagon secretion by the activation of PI3-kinase in In-R1-G9 cells[J].Diabetes Res Clin Pract,1999,44(1)：83-92.

[5]Leung YM,Ahmed I,Sheu L,et al.Insulin regulates islet {alpha}-cell function by reducing K-ATP channel sensitivity to ATP inhibition[J].Endocrinology,2006,147(5)：2155-2162.

[6]Rouille Y,Kantengwa S,Irminger JC,et al.Role of the prohormone convertase PC3 in the processing of proglucagon to glucagonlikepeptide[J]. J Biol Chem,1997,272(52)： 32810-32816.