吉非替尼药品不良反应分析

曲俊兵（福建医科大学附属协和医院，福州市 350003）

吉非替尼化学名4-（3-氯-氟苯氨）-7-甲氧基-6-（3-异构亚丙氧基）喹唑啉，是一种口服的选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。吉非替尼不同于传统的细胞毒性化疗药，可阻滞肿瘤细胞增殖过程的酪氨酸激酶信号转导途径，是一种新型的靶向药，主要用于晚期或因化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。吉非替尼于2004年在我国上市，随着临床使用的增加，其药品不良反应（ADR）报道亦日趋增多。本研究收集了2004～2008年国内医药学术期刊有关吉非替尼所致ADR的报道，共计31例，现分析如下。

1 资料来源与方法

检索中国医药期刊全文数据库、中华医学会期刊数据库等，收集到2004～2008年国内医药学术期刊有关吉非替尼致ADR的报道，共查阅到符合标准的有关文献23篇，共计31例。所收集文献分布于19种期刊，其中《临床肿瘤学杂志》5篇，《药物不良反应杂志》、《中国新药与临床杂志》等各1篇。通过查阅原文，对搜集的信息进行统计分析，内容包括患者性别、年龄、用药情况及ADR临床表现等。

2 结果

2.1 发生ADR患者的年龄与性别分布

由于目前吉非替尼仅在成年人中使用，故统计的31例ADR病例都是成年人。其中，男性20例（64.52%），女性11例（35.48%）；年龄最小者45岁，最大者82岁。发生ADR患者的年龄与性别分布见表1。

2.2 原患疾病及用法

31例均为晚期或因化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，均为口服吉非替尼单药治疗（250 mg，qd），服至疾病进展或出现不可耐受的ADR为止。

2.3 ADR发生时间分布及转归

31例ADR中，最快为服药次日发生[1]，最慢为连续服药14个月后发生[2]，约30%的ADR是在用药10 d内发生。30例为连续用药过程中发生，1例是停药后发生。停药后症状自行消失者3例；停药并对症治疗8例，症状好转或消失者5例，死亡3例（均为间质性肺炎病例）。发生ADR的时间分布见表2。

由表2可知，ADR发生时间无规律性。

表1 发生ADR患者的年龄与性别分布Tab 1 The distribution of patients’age and sex

表2 发生ADR的时间分布Tab 2 The onset time ofADR

2.4 发生ADR的临床表现

ADR的临床表现主要是消化系统损害，共10例（其中，腹泻ADR病例中，50%病例发生时间＜4 d），占32.26%；其次是皮肤及其附件损害8例，占25.81%；呼吸系统损害6例（其中，间质性肺炎最早1例在用药7 d后发生[3]，最长1例在用药2个月后发生，死亡率高，应密切观察），占19.35%；其余7例（其中，转氨酶升高则一般发生在用药较长时间后）。ADR累及器官或系统及临床表现分布见表3。

表3 ADR累及器官或系统及临床表现分布Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

3 讨论

吉非替尼是一种口服的EGFR抑制剂，竞争结合酪氨酸激酶催化区Mg-ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻滞酪氨酸激酶自身磷酸化及底物的磷酸化，切断异常酪氨酸激酶信号转导，抑制肿瘤生长、转移及血管生长，使肿瘤细胞发生凋亡，其常见的ADR为腹泻、痤疮样皮疹、转氨酶升高和间质性肺炎。

本组31例患者中，消化系统ADR有10例（32.26%），其中8例有不同程度的腹泻症状，一般为Ⅰ～Ⅱ级，患者能耐受，无须停药。个别程度达Ⅲ～Ⅳ级的腹泻患者，也可采取对症治疗的方法予以解决，只须短期停药，多数患者经对症处理可继续用药。只有1例因顽固性腹泻症状而停药，停药后约1周症状即可逆转。据报道[4]，吉非替尼治疗组的腹泻发生率高达48%，腹泻为剂量限制毒性。

皮肤及其附件ADR主要有干糙、瘙痒、趾甲皱裂、脱屑、痤疮样皮疹等症状。痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的ADR，主要分布于头面、颈部、后背和前胸部，临床观察发生率高达41.4%～79.7%。多在用药后1周内出现，最长的一例14个月后出现。程度比较轻，为Ⅰ～Ⅱ级，患者都能耐受，无须停药。可以用常规的抗过敏药如氯苯那敏、阿司咪唑、氯雷他定等加维生素C处理。研究显示有皮疹的患者近期疗效好[5]。Dudek AZ等[6]也报道过皮疹预示吉非替尼治疗临床受益。症状改善和皮疹出现某种程度上反映了机体对EGFR抑制剂的应答，提示在东方人中，这种应答可能是吉非替尼治疗非小细胞肺癌的近期和远期效果的标志。

服用吉非替尼少见的ADR，如神经系统ADR幻听、幻视、意识障碍1例，停药3 d后症状消失；消化系统ADR麻痹性肠梗阻1例，在服药次日就出现腹痛、腹胀，5 d后出现麻痹性肠梗阻，停药1周后症状消失，10 d后排便。

由吉非替尼引起的肝功异常为剂量限制毒性，一般出现在用药1～2个月，多数为转氨酶升高患者，给予甘草酸二铵、葡萄糖醛酸内酯治疗，吉非替尼可不停药；有部分较重病例停药1周左右，对症治疗后复用。另也可间隔给药，可减轻肝功能损害。

未出现骨髓抑制、影响肾功能等ADR病例。

鼻出血及出血性膀胱炎各1例，在服药期间均未服用华法林，经停药后及对症治疗痊愈。吉非替尼药品说明书中称，在服药期间可发生出血事件，发生率1%～10%，尤以服华法林者明显，可致鼻衄或尿血。吉非替尼诱发出血事件的机制目前尚不清楚，有待进一步研究。

间质性肺炎是吉非替尼的严重ADR，死亡率高。本组国内资料统计的6例间质性肺炎患者中，最早一例在用药7 d后发生，最长一例在用药2个月后发生。6例都经停药处理及激素治疗，3例好转，另3例患者分别在停药后的第2、4、7天死亡。日本学者Okamoto I等[7]报道了首例因服用吉非替尼导致严重间质性肺炎而死亡的病例。患者用药8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇激素治疗，但仍于给药13 d后死亡。为此，美国食品与药品管理局（FDA）观察了23 000例使用吉非替尼的患者，发现其在日本间质性肺炎的发生率为2%，在美国为0.3%，大约有1/3的患者死于间质性肺炎[8]。目前对吉非替尼引起间质性肺炎的机制仍不清楚，已知在出现急性肺部损伤时，EGFR可以上调，并参与肺部损伤的修复，推测吉非替尼对EGFR的抑制作用妨碍了肺部损伤的修复，从而加重了肺部损伤。因此，治疗期间应重视吉非替尼引起的ADR的防治，用药时应加强对患者的临床观察，以减少严重ADR的发生。

[1]黄莹莹，伍建宇，程 刚.吉非替尼致麻痹性肠梗阻[J].药物不良反应杂志，2006，8（6）：450.

[2]胡培安，孙怡芬，李宝兰.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌3例报告[J].北京医学，2005，27（10）：637.

[3]张闽光，王建萍，殷晓聆.吉非替尼所致致死性间质性肺病变临床和CT表现[J].中国中西医结合影像学杂志，2008，6（4）：241.

[4]Schiller JH.New direactions for ZD1839 in the treatment of solid tumors[J].Semin Oncol，2003，30（Suppl 1）：49.

[5]刘晓晴，汤传昊，鲍云华.吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌57例临床分析[J].中华老年多器官疾病杂志，2008，7（1）：40.

[6]Dudek AZ，Knak KL，Koopmeiners J，et al.Skin rash and bronchoalveolar histolgy correlates with clinical benefit in patients treated with gefitinib as therapy for previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer Jan，2006，51（1）：89.

[7]Okamoto I，Fujii K，Matsumoto M，et al.Diffuse alveolar damage after ZD1839 therapy in a patient with nonsmall cell lun cancer[J].Lun Cancer，2003，40（3）：339.

[8]黄捷晖，张 艳，郑 建.吉非替尼致间质性肺炎1例[J].中国新药与临床杂志，2007，26（11）：878