昆仙胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察

林昌松 王笑丹 徐 强 李 宁 姬森国

广州中医药大学第一附属医院风湿免疫科(广州 510405)

类风湿关节炎 (rheumatic arthritis,RA)以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现,是一种病因尚未明了的慢性自身免疫炎性疾病。目前治疗药物主要通过消炎和镇痛以控制和延缓病情的发展[1]。昆仙胶囊为“九五”国家中医药重点科技攻关项目唯一成果,纯中药制剂,对治疗 RA有较好的疗效和安全性。2009年 7月至 8月间,本研究由广东省内 5家三甲医院,按统一的设计方案,通过 3组药物对照实验,以进一步观察昆仙胶囊联合 M TX治疗类风湿关节炎的临床疗效。

临床资料 240例 RA患者分别来自于 5家医院门诊或住院的患者,有随访纪录。均符合 1987年美国风湿病学会 RA诊断标准[2],且年龄在 18～70岁之间的轻中度患者,未使用其他免疫抑制剂治疗,或停用上述药物治疗 1周以上者。并排除以下情况:①伴有其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎等患者;②严重心肺功能异常者;肝、肾功能受损:ALT和 /或 AST在正常值上限的 1.5倍及以上,Cr高于正常值者;③周围血象如白细胞低于 3.5×109/L,或血小板低于 50×109/L的患者;④患有骨髓造血障碍疾病、严重心律失常、胃十二指肠溃疡活动期的患者;⑤妊娠或哺乳期妇女,试验期间不能保证避孕的妇女;⑥过敏体质者或以前曾经对 MTX等过敏者;⑦正在服用 M TX、来氟米特、氯喹、青霉胺等慢作用药物或停服不足 1周者;⑧正在服用糖皮质激素且研究期间剂量需要增加者;⑨精神病患者,无自制力,不能确切表达者;⑩临床医生认为不适宜参加本项临床试验的患者。本实验采用阳性平行对照随机多中心研究方法,将 240例受试者分为对照 1组 (昆仙胶囊),对照1组(甲氨蝶呤),治疗组(即昆仙胶囊与甲氨蝶呤联合用药组)3组,各组 80例。一般情况及指标 3组患者治疗前在性别、年龄、病程方面比较,各项指标差异比较,均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

治疗方法 对照 1组采用昆仙胶囊(国药准字Z20060267,成分:昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子);用法:每日口服 3次昆仙胶囊,每次 0.3～0.6g,饭后服用,用药 12周。对照 2组采用甲氨蝶呤(国药准字 H31020644)用法为:每周口服甲氨蝶呤 1次,每次 10～15mg,用药 12周。治疗组在服用昆仙胶囊同时服用甲氨蝶呤 ,治疗期 12周 ,分别于 2、 4、8、12周随访。

观察指标包括关节疼痛数目、关节肿胀数目、疼痛程度 (按 1～10计算,0为正常,10为最严重)、疲乏VAS评分、疾病总体状况 VAS评分、健康状况问卷(HAQ)、血沉 (ESR)、C反应蛋白(CRP)指标变化。

疗效标准 以美国风湿病学会(ACR)关于 RA的缓解标准 ACR20、ACR50标准进行疗效评价。显效:接受治疗后,达到 ACR-50标准,认为疗效显著;有效:治疗后达到 ACR-20标准,认为有效;无效:治疗后,未能达到 ACR-20标准,视为无效。

ACR-20标准:肿胀及触痛的关节数减少≥20%;且在下面的 5个指标中有 3项改善≥20%:①受试者评估的疼痛 VAS评分;②受试者评估的疾病总体状况 V AS评分;③研究者评估的疾病总体状况VAS评分;④健康状况问卷(HAQ);⑤CRP或 ESR。

ACR-50标准:肿胀及触痛的关节数减少≥50%;且在下面的 5个指标中有 3项改善≥50%:①受试者评估的疼痛 VAS评分;②受试者评估的疾病总体状况 V AS评分;③研究者评估的疾病总体状况VAS评分;④健康状况问卷(HAQ);⑤CRP或 ESR。

统计学方法应用 SAS 9.0统计软件处理数据,基线期参数将被描述性总结。组间比较:计量资料属正态分布者采用 t检验,非正态分布者采用 Wilcoxon秩和检验;计数资料采用χ2检验,考虑中心效应时采用CM H χ2检验,P＜ 0.05为差异有统计学意义。

治疗结果 临床疗效比较从用药后 4周起,3组ACR20及 ACR50疗效指征改善比较,具有统计学差异(P＜0.05)。两两比较结果显示,在第 4周时,治疗组临床疗效总有效率为 45.5%,显效率为 8.9%,高于对照 1组 31.3%和 3.8%,高于对照 2组 30.4%和 0.0%;第 12周时,治疗组总有效率为 88.6%,显效率为51.8%,明显高于对照 1组的 73.8%和 40.0%,又明显高于对照 2组的 68.4%和 32.9%,治疗组优于两对照组,结果有统计学差异(P＜0.05);对照 1组疗效略好于对照 2组,但结果无统计学差异。表明经过治疗,治疗组能更快缓解患者症状及体征,而对照 1组症状改善又较对照 2组更快。见表 1。

表1 治疗 4、12周达到临床疗效ACR20、 ACR50的比较 [例 (%)]

各组临床指标改善比较 从用药 2周起,各组VAS疼痛评分及 V AS疲乏评分下降有显著性差异(P＜0.05),两两组间比较显示,治疗组优于对照 2组,差异有统计学意义(P＜0.05);而对照 2组与治疗组间比较无统计学差异。

从用药 2周起,各组 VAS疾病总体状况研究者评定评分下降有显著性差异(P＜0.05),两两比较显示治疗组与对照 1组有统计学差异(P＜0.05),而对照 1组与对照 2组无统计学差异。第 8周起,治疗组VAS疾病总体状况研究者评定较治疗前明显改善,第12周起,对照 1组、对照 2组较治疗前改善明显(P＜0.05)。

用药 4周起,治疗组、对照组 V AS疼痛评分、疲乏 V AS评分较治疗前明显改善(P＜0.05),第 8周起,对照 1组与对照 2组较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P＜0.05)。

从用药 4周开始,各组间肿胀关节数下降有显著性差异(P＜0.05),两两比较显示治疗组与对照 1组、对照 2组均有统计学差异(P＜0.05),而对照 1组与对照 2组间比较无统计学差异。用药第 4周起,治疗组较治疗前明显改善(P＜0.05),第 8周起,对照 1组与对照 2组较治疗前明显改善(P＜0.05)。

从用药 8周开始,各组疼痛关节数以及 VAS疾病总体状况受试者评定下降有显著性差异(P＜0.05),两两比较显示治疗组与对照 1组、对照 2组间比较均有统计学差异(P＜0.05),而对照 1组与对照 2组间比较无统计学差异。用药第 4周起,治疗组较治疗前明显改善(P＜0.05),第 8周起,对照 1组与对照 2组较治疗前明显改善(P＜0.05)。

用药 12周,各组 HAQ评分下降有显著性差异(P＜0.05),两两比较显示治疗组与对照 1组、对照 2组间比较有统计学差异(P＜0.05),而对照 1组与对照 2组比较无统计学差异。用药第 4周起,治疗组 HAQ评分较治疗前明显改善(P＜0.05),用药第 8周起,对照1组、对照 1组较治疗前明显改善(P＜0.05)。具体见表2。治疗前后各组实验室指标 ESR、CRP的变化治疗第 4周起,各组实验室炎症活动指标 ESR、CRP均较治疗前明显降低,有显著统计学差异(均 P ＜ 0.05)。在用药 12周,3组 ESR下降有显著性差异(均 P ＜ 0.05)。两两比较显示治疗组 ESR改善明显优于对照 1组及对照 2组,差异有统计学意义(P＜0.05),而对照2组与对照 1组之间比较无统计学差异。 3组 CRP的改善程度依次为:治疗组、对照 2组、对照 1组,但无统计学差异,可能是个体差异较大的缘故。见表 3:

表2 治疗后临床指标的变化

表3 治疗前后 ESR、CRP实验室指标的变化()

表3 治疗前后 ESR、CRP实验室指标的变化()

MTX剂量比较 对照 1组有 4例受试者在研究期间有剂量增加情况,治疗组有 2例有剂量增加情况。至研究结束时对照 1组患者使用 M TX的剂量高于治疗组,但无统计学差异。

讨 论 类风湿关节炎是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫病,易反复发作,致残率极高。治疗上往往从调节机体免疫功能着手。中医方面,RA属于中医学“历节”、“顽痹”、“骨痹”等范畴 ,其病情顽固且迁延难愈。《素问》曰:“风寒湿三气杂至合而为痹也。”故而本病的病机主要为正气不足于先,复感风寒湿诸邪于后,痰浊瘀血,痹阻经络,闭阻气血,以致人体肌肉、筋骨失养,终至筋伤骨损[3]。该病临床多以虚实夹杂多见,治以祛风除湿,补益肝肾,温经通络。

昆仙胶囊由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟丝子组方而成。昆明山海棠性苦微温,味辛,具有祛风除湿、舒筋活络、清热解毒的功效[4],相关不良反应有闭经、精子减少、肝、肾、骨髓和性腺毒性。林科雄等[5]研究发现昆明山海棠甲素能促进外周血 CD4+ T细胞凋亡,也能诱导 CD8+ T细胞凋亡,证明了昆明山海棠有较强的细胞免疫抑制作用。李新宇等[6]报告昆明山海棠有效成分雷公藤内脂醇可抑制健康人外周血单核细胞IL26MRNA及 IL28MRNA表达。临床和实验研究表明具有抗炎镇痛、免疫抑制等作用,也有一定的不良反应。淫羊藿,具有祛风除湿、活血、温补肾阳功效,其主要提取物为淫羊藿苷等,具有抗炎、抗骨质疏松、促进造血、激素样作用、保护性腺等作用[7]。枸杞子味甘、性平,现代医学研究证实,枸杞具有补肾养肝、增强免疫力、抗氧化等多方面的药理作用。枸杞子主要提取物为甜菜碱等,具有保护肝脏、提高造血功能等作用[8]。菟丝子,具有补阳益阴、固精缩尿、明目止泻的功效,其主要提取物为黄酮类,具有类似雌激素样作用、提高生殖功能、保肝作用。谢雁鸣等[9]发现菟丝子总黄酮对成骨细胞活性的促进作用。张庆平等[10]通过实验发现菟丝子具有增强小鼠机体免疫功能和免疫调节作用。

昆仙胶囊通过对昆明山海棠效、毒成分筛选,采用大孔树脂分离纯化技术去除昆明山海棠中 95%以上的无效高毒成分(鞣质、多糖等),仅保留了 5%以下的有效成份,达到去毒而存祛风湿之效;通过枸杞子和菟丝子共同配伍补肾益精,在制剂工艺中去除免疫增强作用的多糖成分,可有效拮抗昆明山海棠的生殖毒性而不影响其抗炎和免疫抑制效果,达到增效减毒的效果;淫羊藿在祛风除湿的同时还具有活血和温补肾阳功效,能使昆明山海棠的免疫抑制作用增强,同时具有改善骨质损伤的作用。昆仙胶囊各药物间的“组方筛选”,通过药物配伍在毒性没有增加的情况下提高疗效,相对地降低毒性,以补肾祛风湿。MTX可抑制炎症因子的产生,具有免疫抑制和迅速的抗炎作用,为 RA活动期治疗的常用药物[11],是近年来国际上公认的治疗 RA有效的慢作用药[12],但具有一定的肝毒性和骨髓抑制[13]。大量临床试验证实,采用中西医结合疗法将 M TX与中药合用,不仅提高疗效,又减少药物的毒副作用,可取得较好的临床疗效。

本研究结果表明,昆仙胶囊、M TX及二者联用均能改善 RA患者关节疼痛及关节肿胀程度、降低 V AS疼痛及疲乏评分以及疾病总体状况 V AS评分,降低血沉、CRP,从而缓解疾病活动性,并且关节功能随治疗时间的延长而改善。而昆仙胶囊对疼痛以及疲乏的缓解优于 M TX,且起效时间较快,提示昆仙胶囊在改善患者的关节功能方面有较好的抗炎、镇痛作用。而联合用药治疗组在受试者症状、体征和实验室指标改善方面更为明显,总体疗效优于昆仙胶囊或 M TX单独用药。说明昆仙胶囊与 M TX联合用药具有协同作用。

昆仙胶囊联合 M TX在治疗 RA临床疗效方面已显示出一定的疗效,本研究是对昆仙胶囊联合 M TX所做的例数较多的多组比较的临床观察,但疗程尚短,仍需进一步的进行疗程较长的临床研究。目前研究结果提示,昆仙胶囊联合 M TX治疗 RA疗效确切,可用于 RA的治疗。

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