利培酮治疗对首发精神分裂症认知功能的影响

杨可冰 陈大春 张向阳 李艳丽 王 宁 聂 鹰

大多数精神分裂症患者都存在明显的认知功能损害,而且很多患者的认知损害都是在首次发病期间即开始出现的。认知损害的最初是伴随分裂症状出现的,而精神分裂症认知损害的结果尤其影响患者的执行能力[1]。已经有国外的研究发现精神分裂症的认知损害是其疾病的核心症状之一[2],而且有大量的文献综述表明认知的损害与阳性和阴性症状是同等重要的[3],由此可以看出,如何改善精神分裂症的认知损害已经成为近几年来研究的热点。迄今为止,国内外针对非典型抗精神病药物对精神分裂症认知损害是否改善已经有许多的研究,但是具体到首发精神分裂症患者认知损害如何,以及药物对其作用如何则少见报道。

1 对象与方法

1.1 对象 均来自北京回龙观医院 2005年 4月～ 2007年 7月住院的首发精神分裂症患者。关于首发精神分裂症的定义采用 Jeffrey.Lieberman教授的标准[4]。

1.1.1 入组标准 ①符合 DSM-IV精神分裂症诊断;②年龄 16～ 40岁;③病程不超过 60个月;④病人未用过抗精神病药物或使用时间少于 14天;⑤ PANSS总分≥60分。

1.1.2 排除标准 ①DSM-IV轴 I的诊断不是精神分裂症;②明确中枢神经系统疾病,如中风,肿瘤,帕金森氏病,亨亭顿氏病,癫痫 ,脑损伤史;③各种躯体疾病,如感染,糖尿病,高血压,既往有上消化道溃疡或出血史;④临床显著心电图异常;⑤怀孕或哺乳的女性;⑥严重的过敏史。

1.1.3 病例入组和完成情况 共入组符合上述标准患者 90例,其中因患者提前出院、家属要求更改治疗等原因脱落 10例,最终完成研究 80例 ,入组病人中男 48例,女 42例,平均年龄 29±9岁;平均受教育年限 12±4年;未婚 53例,已婚 32例,离异 5例;偏执型 47例,未定型 36例,单纯型及青春型各1例,分裂样 5例;平均病程 24±19个月;有精神障碍阳性家族史 27例。本研究获得北京回龙观医院伦理委员的批准,研究对象或家属对本研究均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 本研究为前瞻性自身对照研究,观察时间为 12周,在整个研究过程中禁止使用利培酮以外其它抗精神病药物、精神活性药物或抗抑郁药,病人出现锥体外系副反应时可以使用抗胆碱能药物,睡眠障碍时可以合并苯二氮卓类药物;利培酮使用剂量可以根据临床症状进行调整(4～ 6mg/d)。

1.2.2 量表评估 对符合入组标准的研究对象详细记录他们一般资料,使用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)、临床总体印象量表 (Clinical Global Impression,CGI)在治疗前、12周末由不参加本课题的两名主治医师评估精神症状;使用威斯康星卡片分类(Wisconsin Cards Sort Testing,WCST)、重复性神经心理测查系统[5](Repeatable Battery for the Assessmental of Neuropsychological Status,RBANS)检测认知功能。 RBANS是 Randolph在 1998编制用来筛查痴呆心理测查工具,该系统包括 12个条目,分为 5个因子结构:注意、言语、视觉广度、即刻记忆和延时记忆。研究表明 RBANS与 WAIS-Ⅲ (Ⅳ )(韦氏智力第 3版)、WMS-Ⅲ (韦氏记忆第 3版 )有非常高的相关性[6-7],同时对精神分裂症和正常人进行检测发现具有较高信度和效度[8],在国外已被广泛用于精神分裂症神经心理的评估。

研究开始前对研究人员进行量表一致性培训,使组内相关系数 (Intraclass Correlation Coefficient,ICC)≥ 0.8。

1.3 统计学处理 所有资料用 Epidat3.0输入,采用 SPSS 11.5软件进行分析 ,统计方法包括 t检验。所有的统计检验均采用双侧检验,以 P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线时与治疗 12周末 PAN SS、CGI评分比较 由表 1可见经过 12周利培酮治疗 CGI、PANSS总分及分量表分与基线相比显著减低,差异有统计学意义(P均＜0.01)。

表1 基线、12周末患者 PAN SS、HAMD、CGI评分的比较(±s)

表1 基线、12周末患者 PAN SS、HAMD、CGI评分的比较(±s)

注:PANSS为阳性症状和阴性症状量表;CGI为临床总体印象量表;治疗前后比较使用配对 t检验。

项 目 基 线 12周末 t U P PAN SS总分 84.8± 19.8 44.5± 13.5 12.2 79 0.00阳性症状分 25.8±6.6 10.3±5.8 16.3 79 0.00阴性症状分 18.4±7.8 11.7±4.4 5.4 79 0.00一般精神病理 40.6±12.1 22.3±5.7 9.8 79 0.00 CGI 5.6± 0.8 2.4± 1.4 13.8 79 0.00

2.2 基线时 RBAN S评分与 PAN SS及 CGI评分的相关性分析 由表 2可见首发精神分裂症患者在基线时,注意因子分、RBAN S测验总分以及视觉广度与 PANSS总分、病情严重程度呈显著的负相关,即 PANSS总分越高,病情越严重则注意与视觉广度越差,RBANS总分越低(P均 ＜0.01);而注意与测验总分与阳性症状分、一般精神病理分也呈现负相关(P均 ＜0.05);另外,RBAN S总分与患者的阴性症状分也呈负相关(P＜0.05);视觉广度分与阳性症状分呈现显著负相关(P＜0.01);即刻记忆、延时记忆与 PAN SS总分及病情严重程度呈负相关(P均 ＜0.05);另外,即刻记忆分与阴性症状分呈负相关(P＜0.05)。

表2 基线时 RBANS总分及各分量表分与临床症状、精神病理及病情严重程度的相关(r)

2.3 基线时与治疗 12周末 RBANS、WCST评分的比较由表 3可见在经过 12周利培酮治疗后,RBANS总分以及即刻记忆、注意、延时记忆等因子分与基线时相比较均有显著升高,差异有统计学意义(P均＜0.01)。另外,WCST多项因子分与基线时相较也均有显著改善,差异有统计学意义(P均＜0.01)。

3 讨 论

从现有的证据来看,神经认知的损害在很大程度上存在于精神分裂症患者之中,而这种损害既有患者之间潜在的异质性差异,也有患者在漫长病程中自身认知损害逐渐发展而表现出来的明显的稳定性。这样的证据已经在精神分裂症的神经认知模型上得到了证实,最近几十年的神经心理学研究已经证实认知功能的重要性超过了精神病理方面的症状,而且作为考量患者的功能状态与独立生活能力方面的决定性因素[9]。很多患者在首次发病的时候,伴随分裂症状而出现认知方面的损害,提示精神症状及病情严重程度与认知损害存在明显的相关性[10],这一发现与本研究结果相一致,即临床症状的严重程度与认知损害存在明显的相关性。而且如果首发的精神分裂症患者就有非常严重的认知损害,那么很可能预示着疾病会慢性化或病情在今后会更加严重。而这种认知的损害往往是决定精神分裂症功能康复预后的主要因素,在疾病首发时对认知损害的治疗可能对功能康复的结局起着非常重要的作用[11]。目前已经有研究发现非典型抗精神病药物对精神分裂症的认知功能损害有直接的改善作用[12]。而且有国外最近的文献荟萃分析报道也与上述结论相符[13]。但是,多数国内外研究精神分裂症认知功能的资料大多来源于慢性患者,对于以首发精神分裂症为研究对象报道却不多,本研究以住院首发精神分裂症患者为研究对象,均给予利培酮治疗,并观察对疗效以及认知功能的影响。避免了住院环境、病程以及使用多种抗精神病药物等因素的影响。

表3 基线、12周末 RBANS、WCST患者评分的比较(±s)

注:RBAN S为重复性神经心理测查系统;WCST为威斯康星卡片分类测试;治疗前后比较使用配对 t检验。

RBANS总分 76± 17 83± 15 -5.3 79 0.00即刻记忆 71± 19 77± 18 -3.3 79 0.00视觉广度 87± 20 90± 17 -1.4 79 0.17言语功能 88± 14 90± 13 -1.7 79 0.09注 意 85± 20 90± 16 -3.6 79 0.00延时记忆 73± 22 85± 18 -6.3 79 0.00 W CST测查完成总应答数 126±6 121±16 2.7 79 0.00完成分类数 1± 2 2± 2 -2.6 79 0.01正确应答数 49± 19 56± 17 -3.0 79 0.00正确应答百分数 39±16 48±19 -3.6 79 0.00错误应答数 77± 22 65± 27 3.6 79 0.00完成第一个分类所需应答数 88±51 62±50 3.6 79 0.00概念化水平应答百分比 20±20 31±26 -3.1 79 0.00持续性应答 41± 33 42± 32 -0.3 79 0.77持续性错误 35± 24 35± 23 -0.2 79 0.85持续性错误百分数 27±18 28±18 -0.3 79 0.73非持续性错误 43±28 29±23 3.7 79 0.00不能维持完成分类数 1±1 1±1 -0.6 79 0.54

本研究通过对患者基线时与治疗 12周末的结果比较发现利培酮对首发精神分裂症阳性和阴性症状,精神病理状态都有明显的疗效,这与国内外众多研究的结果是一致的。而在认知功能评估方面,选择国外普遍使用标准认知功能测查工具:RBAN S、 WCST。

经过比较基线时与治疗 12周末的认知评定结果发现:RBANS总分以及各项因子分如即刻记忆、注意及延时记忆均有显著的改善,W CST则在多项因子分中均显示出明显的改善(如表 2所示)。而 Hong KS等[14]通过对首发精神分裂症研究得出的结论是尽管利培酮治疗后临床疗效明显,但是认知评定结果显示患者认知方面的损害如持续注意、警觉性以及信息处理能力并无任何明显的改变,这与本研究的结果不符。分析其原因有二;其一,可能与其研究样本量小(只收入17例患者 )及治疗时间较短 (8周)有关,第二,可能与认知评定的侧重点不同有关。 Kebir O等[15]在针对精神分裂症患者工作记忆损害的系统回顾中指出:精神分裂症患者在所有工作记忆的亚型中都存在缺陷,而非典型抗精神病药物,尤其是利培酮对工作记忆有明确的改善作用。这一结论则与我们的研究侧重点及结果相符。另外,Stip E[3]通过文献综述指出神经影像学方面的发现已经提供了精神分裂症患者额叶损害的可信证据,同时说明精神分裂症患者不能在有需要时激活他们的额叶皮质功能,可能是影响其认知水平的主要成因。另外通过对注意和执行功能的测量说明新型抗精神病药物的改善作用明显。与之相似的是,Keefe RS等[16]则通过对精神分裂症患者为期 1年的治疗研究发现利培酮治疗组在视觉空间记忆方面的改善作用明显。这些结论均与我们的研究结果相符合。

本研究的不足之处在于没有更全面的评估认知功能的其他领域,另外,需要有大样本的研究来重复这一结果才能确定本次实验的观察结果是否普遍有效,并且需要评估这样的改变和大脑功能以及精神分裂症患者生活质量之间的关系。

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