检测外周血炎症反应产物在原因不明早期流产中的意义

徐又先，陈广莉，明 芳，李 立，杨 岚，彭月娥

(广西柳州市人民医院 广西医科大学第五附属医院妇科，广西 柳州 545006)

近年来，早孕自然流产的发病率有持续上升的趋势，其中许多患者有可能发展为复发性流产，严重影响妇女身心健康。目前早期自然流产是一种发病原因非常复杂，涉及妇产科学、遗传学、流行病学、职业医学、免疫学、血液及内分泌学等多个学科。微炎症状态是指患者无全身或局部显性感染征象，但是存在低水平、持续的炎症状态。炎症学说成为产科领域近几年来的研究热点[1]。许多研究也表明氧化应激和炎症反应参与了血管内皮的损伤和动脉粥样硬化[2]，而血管形成与胚胎良好血供的提供是早期妊娠胚胎的着床及妊娠的成功的关键。本研究拟通过观察早孕自然流产患者血浆白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高敏 C-反应蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等炎症标志物的浓度，研究不明原因早期自然流产患者机体的微炎症状态。

1 材料与方法

1.1 研究对象 研究对象均为本院就诊，以B超确诊，排除生殖器官解剖异常、内分泌、遗传及全身及生殖泌尿等显性感染等因素，考虑为早期不明原因自然流产患者，共50例，年龄23～34岁，孕周为8～10周；另随机选取门诊正常早孕要求人工流产的妇女(早孕组)50例，年龄 22～35岁，孕周为孕 8～10周；正常非孕妇女(非孕组)20例，年龄21～35岁，作为对照。两组妇女均排除肝、肾疾患史及免疫性疾病史；至少有一次生产正常且足月分娩史，现无宫内感染及其他临床发热征象，无自然流产、死胎、死产史。全部研究对象在收集标本前未接受任何药物治疗，既往均未服用VitC、VitE等药物。在受检前1个月内，均无急性病史。两组孕妇月经规律，末次月经日期明确，体重指数、孕周、孕次、年龄比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 研究方法 所有研究对象空腹8～12h后于清晨(SP组于治疗前)取肘静脉血5 ml，所有标本均用无菌试管收集，分离血浆置-70℃保存待检。IL-6、TNF-α用ELISA法测定，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司；hs-CRP用透射免疫比浊法测定，试剂盒购自北京邦定生物技术有限公司，为美国进口分装。

1.3 统计学处理 数据以x±s表示，组间比较采用t检验，统计软件为SPSS 11.0。

2 结果

50例自然流产患者血浆TNF、hs-CRP、IL-6的浓度分别为 (23.53±11.35)pg/ml、(3.84±1.26)mg/L、(28.72±17.38)pg/ml；而正常早孕妇女三者的浓度分别为 (15.45±6.82)pg/ml、(1.82±1.25)mg/L、(21.79±11.19)pg/ml； 健康非孕组分别为 (8.86±1.39)pg/ml、(1.46±1.02)mg/L、(13.35±4.01)pg/ml。研究组均高于正常早孕组，两者比较差异有统计学意义；研究组三者的浓度也高于健康非孕组，两者比较差异有统计学意义；而正常早孕组也高于健康非孕组，但两者比较无统计学意义，见表1。

表1 三组妇女炎症反应产物水平比较(x±s)

3 讨论

3.1 炎症状态与正常妊娠

微炎症状态表现为炎症因子如C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等轻度升高。CRP主要是肝脏在IL-1和IL-6刺激下产生的，是反映全身炎症反应的敏感标志物。它在正常人血液中含量极微，在炎症和组织损伤发作后6～8h迅速升高。随着一些高灵敏度检测方法的出现，低水平的CRP亦可被检测出来，因此被称为hs-CRP。CRP能识别机体组织上的配体，并与配体结合，激活补体系统；CRP能与T细胞特异性结合，改变或限制其功能；CRP还能抑制血小板的聚集及活化反应；CRP具有重要的免疫调节作用，能增强巨噬细胞的活性和运动，促进对各种细菌和异物的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能。因而CRP与炎症反应关系密切。IL-6是一种糖蛋白，主要由淋巴细胞及单核巨噬细胞分泌，是一种重要的促炎因子，有广泛的生物学作用，它可诱导B细胞分化并产生免疫球蛋白，促进T细胞增殖生长等。TNF-α是一种多肽类物质，主要由单核巨噬细胞产生，参与机体多种生理与免疫过程的重要介质，IL-6与TNF-α在妊娠、分娩及胎儿生长发育中均具有重要作用。Redman等[3]认为正常妊娠本身存在炎症反应。正常妊娠时，两种细胞因子均维持在较低水平，调节胎盘组织的正常生长和功能发挥，参与正常妊娠的维持。我们的研究发现，正常早期妊娠的妇女血中hs-CRP TNF-α、IL-6均稍高于健康未孕妇女，但两组比较无统计学意义，说明正常妊娠存在炎症反应，但均维持在较低水平，可能对胚胎的生长起到保护的作用。

3.2 炎症反应与早期流产

近年的临床观察和研究发现微炎症状态参与了许多疾病的发生、发展[4，5]。越来越多的证据表明炎症反应与与血管生成、免疫排斥和胎盘组织局部缺血缺氧密切相关[6，7]。 正常妊娠时，IL-6与 TNF-α 均维持在较低水平。目前，有关炎症反应与早期妊娠流产之间的关系少有研究，本研究发现hs-CRP在早孕不明原因流产患者血中明显升高，与Teran等[8]在妊娠高血压疾病中的研究结论一致。本研究也发现，与hs-CRP一样，TNF-α、IL-6在流产组均明显高于正常早孕组和健康妇女组，组间比较差异均有统计学意义，表明早期不明原因流产存在机体的微炎症状态失常，这种微炎症状态可能是导致妊娠失败的原因。

综上所述，本研究认为正常妊娠存在炎症反应，但均维持在较低水平，可能对胚胎的生长起到保护的作用。而早期不明原因自然流产的发生与发展可能是由于妊娠早期机体的微炎症状态失常，导致炎症介质释放增加，中性粒细胞激活，产生大量氧自由基，导致白细胞浸润和氧自由基聚集，参与动脉粥样硬化斑块形成；中性粒细胞激活导致氧自由基剧增，引发氧化应激，氧自由基又使体内过氧化反应得到增强，使氧化应激反应进一步加强，从而导致了流产的发生与发展。进一步研究这种微炎症状态形成的原因和机制，将有助于为预防和治疗早期不明原因自然流产提供新的选择。

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