上市药品“安全信息报告”及“药物警戒计划”的撰写与提交

陈炯华， 王永炎， 谢雁鸣

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700;2.江苏省中医药研究院，江苏南京210028)

批准一种药物上市，是基于令人满意的、详列于说明书上的收益与风险平衡，也仅基于批准时所获得的信息。而药品上市后，随着患者的人群特征、暴露数量、使用时间不断增加和变化，用药人群也在短时期内大大增加，就会产生新的、影响其受益与风险的信息，应当进一步认识药物安全性概况。因此，为确保所有上市药物能安全使用，有必要对于药物警戒及其产生的信息进行详细评价，通过有效的药物警戒，及时将信息反馈，降低患者用药风险，改进受益-风险平衡具有重要意义。本文参考 FDA［1］、ICH药物警戒指南［2］，就如何撰写与提交上市药的“安全信息报告”及“药物警戒计划”进行探讨。

1 递交“安全信息报告”

安全信息报告是对上市药重要的已确认风险、重要的潜在性风险及重要的缺乏信息进行总结，应指出处于潜在风险下的人群(药物可能被使用的人群)，以及药物上市后出现的显著性安全问题，提示进一步研究来了解其受益-风险。安全信息报告可在上市前初步制定，上市后跟踪调查，它反映了药物研发过程中引起关注的问题。安全信息报告包括三方面内容:安全性问题回顾;受益与风险结论;临床安全性总结，包含药物的所有安全信息。如须提供上市药重要风险的详细解释与说明时，可添加附件。

1.1 临床前资料

应提出临床前研究中已发现、但临床资料中尚未充分确定的安全问题，如:①毒理学(包括重复给药毒性、生殖毒性/胎儿毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性及致癌作用等);②常见的药理学反应(心血管的包括QT间期延长，神经系统等等);③药物交互作用;④其他与毒理学相关信息资料。

1.2 临床研究资料

1.2.1 上市前安全性资料的局限性 应考虑到安全性资料数据库的局限性(受样本量的大小、纳入及排除标准的影响)，这些局限性对于药物上市后安全问题所致的影响，应加以明确讨论，并对医疗实践中各种药物暴露人群分别给予使用说明。应简要讨论国际上的有关经验，包括:①世界范围的暴露程度;②任何已确认新的或与过去不同的安全问题;③任何与安全问题有关的管理措施。

1.2.2 上市前未经研究的人群 安全说明要求论述上市前未经研究、或仅经过有限研究的人群，应明确其对于药物上市后安全性问题的影响。这些人群包括:①儿童;②老人;③孕妇或哺乳期的妇女;④伴有合并疾病的患者，如肝病或肾脏病;⑤与临床试验中疾病相同，但严重程度不同的患者;⑥带有已知和有关遗传突变的亚群;⑦不同民族或种族的患者。

1.2.3 药物不良事件(ADE)/不良反应(ADR) 列出提示须进一步定性或评价的重要已确认风险及潜在风险，讨论ADE/ADR的危险因素和内在机制，并注明参考文献便于审评专家查阅。

1.2.3.1 已确认风险 应提供最重要的ADE/ADR详细信息，即严重程度、或频繁程度、可能影响药物收益与风险平衡的信息。如可能，还应包括因果关系、严重性、严肃性、频率、可逆性及风险人群方面的有关依据，并讨论其危险因素和内在机制。这些ADE/ADR常提示进一步评价、并成为药物警戒计划的一部分，如评价正常使用下出现的频率、严重程度、患者结局及危险人群。

1.2.3.2 潜在风险 讨论重要的潜在风险，并阐述作出“存在潜在风险”结论的依据。对于任何重要的潜在风险，均要求进一步评价来鉴别其与药物的关联度。

1.2.4 食物-药物、药物-药物交互作用 应探讨确切的及可能的药物代谢学和药代动力学交互作用，对于交互作用及可能机制方面的支持性依据分别予以总结，同时，应探讨在不同适应症及不同人群中引起的不同潜在危险。

1.2.5 流行病学 应论述药物适应症的流行病学，包括:发生率、流行率、死亡率和发病率，同时考虑必要时进行分层:年龄、性别、民族/或种族。可能的话，还应讨论流行病学在不同地区的差异(不同适应症的流行病学可因不同地区而发生变化)。此外，严重不良事件则须进一步调查，对于该药适应症患者中该严重不良事件的发生率而进行回顾性研究是有价值的。例如，患有Z疾病用Y药物治疗发生X严重不良事件，那么，观察患有Z疾病而未用Y药物治疗的患者发生X不良事件的发生率，即Z疾病的患者发生X严重不良事件的背景率。如可能，还应提供X严重不良事件的危险因素信息。

1.2.6 药理学作用分类 阐述药理学分类证实的、已确认的风险。

1.3 总结

在安全信息报告的最后，应对所有已掌握的安全性信息、已实施的研究进行综合分析作出总结，内容包括:重要的已确认风险;重要的潜在风险;重要的信息缺乏。递交文件内容应包含:1.自发呈报和文献报道的ADR报告，有助于阐明分母或暴露信息;2.一般人群和特殊患者中不良事件的背景率;3.药物流行病学研究的相对危险度、比值比或其它参数;4.临床前研究中观察到的生物效应，药代动力学或药效学结果;5.对照临床试验的安全性研究结果;6.同类药物总体的上市后安全性。

阐述并解释现有的安全信息后，才有可能评价药物使用与不良事件之间因果关联度。同时，应针对整体人群及风险人群，提供该药物受益-风险平衡的评价:提出进一步的信号研究步骤;提出风险最小化计划。

综上所述，安全信息报告有助于企业和管理部门确定是否需要进一步有目的地收集数据，并促进构建药警戒计划。

2 制订与实施“药物警戒计划”

对上市前、后均未发现安全信号、并且风险人群已充分研究的药物而言，“常规药物警戒”［2］对于上市药的安全性监测已足够，即上市药安全性资料的持续性监测，包括信号监测、问题评价、修改说明书、以及与管理部门沟通与提交常规报告，不需采取其它行动(如安全性研究)。但是，具有下列特点的药物有必要启动实施“药物警戒计划”:获得新药证书之前或之后，识别到严重的安全信号;风险人群尚未经过充分研究。另外，还应包含处理问题的行动。制订药物警戒计划应基于安全说明书，可在获得新药证书前，也可在新药上市后出现安全问题时启动。

2.1 研究背景

药物警戒计划中首先阐述研究背景，包括①不良事件潜在安全风险有多少可能性;②事件发生的频率(如发生率、报告率或其它参数);③事件的严重程度;④处于风险人群的特点;⑤药物适用的患者范围(范围较广或是特定人群);⑥药物的配制及药房发药。

2.2 报告机制与报告程序

应确保所有可疑的药物不良反应都报告给企业，并注意收集信息方式的可行性。报告包括:①常规ADE/ADR报告，可来源于自发呈报，也可来自医学文献。但是对于特殊的、严重的不良事件，须提交“快速报告”，即以快速的方式提交报告，而不是按常规要求报告，如每隔15天提交一次报告。②安全信息报告的定期更新(PSURs)，或以更频繁的方式提交不良事件报告小结，而不是常规时间间隔，如季报而非年报。

2.3 安全问题的行动计划

针对每个重要的安全问题，都应如按下列条目进行阐述及论证，包括①安全问题;②行动计划目标;③行动计划;④行动计划的合理性;⑤企业对安全问题的监测情况报告，以及下一步行动计划;⑥评价与报告的阶段小结。

2.4 阶段小结与总结

在实施药物警戒计划过程(如，PSURs，每年的再评价和再注册)中，应按管理要求递交阶段小结，并应对出现的任何重要受益或风险信息进行更新，并及时修正计划。药物警戒计划的操作程序可与管理部门的要求紧密结合，可根据新的要求修订药物警戒计划。

应阐述针对所有安全问题的总体药物警戒计划，包括:研究及评价的操作程序，提交研究结论的操作程序。在确立操作程序时，应考虑以下问题:①药物暴露到一定的程度，足以对ADE/ADR进行确认/定性，或足以对其作出判定。②人们密切关注的、目前或计划中的安全性研究结果。

2.5 药物警戒方法

须根据不同药物、不同指征、不同治疗人群等不同情况，来选择最佳设计方法来研究药物特殊安全性问题，还应判断安全性问题是否为已确认的风险、还是潜在的风险、抑或信息缺乏，同时，应确定进一步研究的主要目标是信号检测、还是信号评价或是安全性验证，选择适于研究目标及研究内容最适宜的科研设计。

可采取主动监测以识别不良事件，以发现被动监测可报可不报的不良事件。主动监测可以是:①基于药物，识别患者在使用某药物时发生不良事件;②基于医疗场所，识别在某种医疗场接受治疗时发生不良事件(如急诊科);③基于事件:识别与药物可能相关的不良事件(如急性肝损害);④队列研究、病例对照等研究设计的药物流行病学研究(利用自动生成数据库);⑤创建“登记”，实施针对病人或医务人员的“横断面调查”;⑥采用其它对照临床试验。

总之，“药物警戒计划”是由企业发起，旨在发现新的安全风险/或评价已识别的安全风险，它力求超越并优于常规的上市后自愿报告，使企业获得安全信息的能力增快、增强。

3 专家咨询并与管理部门沟通

在药物警戒每个阶段过程，包括ADE/ADR报告的回顾性研究、数据挖掘信号监测研究、临床观察研究中，均需非常重视专家咨询，专家可来自不同的领域，由医药学专家、药物警戒专家、药物流行病学专家和生物统计学专家等组成。根据需要进行专家咨询，是实施上市中药安全性监测、及研究过程中的重要步骤，也是风险管理的成败关键。专家咨询目的，在于当数据产生后，对安全风险进行再评价，并对药物警戒计划的有效性进行再评价。这样的再评价可修订药物警戒计划，最终对上市中药再注册提供技术支撑。在欧美，由“药物安全与风险管理咨询委员会”或“FDA咨询委员会”负责处理特殊的“问题药物”，他们会对潜在的安全风险和药物警戒计划提出疑问，必要时召集讨论以下问题:①对药物流行病学研究设计的综合性意见;②对某个由企业或FDA发起、药物流行病学研究的某个药物安全性问题进行评论;③对病例群报告中早期信号的解释、和是否需要进一步药物流行病学研究提出建议。

实施药物警戒计划还应与药监管理部门进行讨论，研究计划应向管理部门备案，研究结束应按计划所拟定的步骤，向管理部门提交研究报告，必要时提交快速报告、中间报告等。

综上所述，本文探讨了如何递交上市药“安全信息报告”及如何构建“药物警戒计划”，上市药的安全性监测是一个持续、反复的过程和步骤，贯穿于药物整个生命周期，其目的在于深入研究潜在的安全风险，评价药物的受益－风险平衡，参考最新研究发现，不断加以完善，依照合理的顺序采取风险最小化策略。在研究过程中，应遵循药物警戒国际公认原则，遵循法律法规，遵循科学研究最高准则，即保持职业操守与科研机密，遵守资料保密的相关法律。力求减少药物使用人群的风险，通过修改说明书、甚至撤市等方法，对上市药进行再评价、再注册提供技术支撑。我们认为，应更早更规范地计划药物警戒，而非等到获得新药证书前后，尽早规范药物警戒相关管理规范与技术原则，尽可能地与世界各国和谐一致，利益公共健康事业。

［1］Guidance for Industry Good Pharmacovigilance Practicesand Pharmacoepidemiolo-gic Assessment［EB/OL］.2005-03［2009-06］.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071696.pdf.

［2］E2E Pharmacovigilance Planning［EB/OL］.2005-04［2009-08］.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm073107.pdf.