肾移植受者蛋白尿的诊治及预后

位红兰 综述 季曙明 审校

健康成人尿液中小分子蛋白质及少量白蛋白(每天排出约 40～80mg蛋白质)从肾小球滤出后大部分被近端肾小管重吸收,其中包括 T-H糖蛋白、β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、α1微球蛋白等小分子蛋白质及少量白蛋白。当尿液中排出的蛋白质超出正常范围时即为蛋白尿。

在非肾移植患者中,蛋白尿是肾脏损害的标志,也是肾功能下降的危险因素。肾移植受者尿液中含有多种可能与预测移植肾预后相关的物质,其中蛋白尿有很重要的临床价值。目前已知多种原因可以导致肾移植受者术后发生蛋白尿,同样蛋白尿不仅影响移植肾的长期存活,也与患者的远期预后相关。本文重点讨论肾移植术后患者蛋白尿的发生率、病因、病理改变、治疗及其预后。

肾移植受者蛋白尿的发生率

Hor和 Baldwin[1]观察了 104例糖尿病患者肾移植前后的尿白蛋白/肌酐比值,发现仅有 30%的患者正常,高达 43%患者肾移植术后出现微量白蛋白尿(30～300mg/g),27%患者则表现为大量白蛋白尿(≥300mg/g)。Amer等[2]检测了 166例肾移植术后 1年患者的 24h尿白蛋白排泄率,发现在尿蛋白正常(＜150mg/d)的患者中 19%的尿白蛋白＞30mg/d。Halimi等[3]观察了 616例肾移植术后6个月患者的 24h尿白蛋白排泄量,发现 47.1%患者 24h尿白蛋白排泄量正常,39.8%患者存在微量白蛋白尿(30～299mg/d),13.1%患者则表现为大量白蛋白尿。

由于定义蛋白尿的阈值不同,不同的研究报道差异性很大,肾移植术后蛋白尿发生率在 7.5%～45%之间[4]。蛋白尿定义 ＞2～3 g/d时,肾移植术后蛋白尿的发生率为 12.1%～13.7%,平均12.9%;＞1 g/d时,肾移植术后蛋白尿发生率增至7.5%～40%,平均 19%[5,6];＞0.5 g/d时,肾移植术后蛋白尿发生率增至 13.2%～36.4%,平均22.6%[7];当蛋白尿 ＞正常值时,肾移植术后蛋白尿发生率为 31%～45%[8,9]。

蛋白尿发生的危险因素

探讨肾移植术后蛋白尿发生的独立危险因素往往受到研究方法的限制。Amer等[2]发现收缩压(r=0.219;P=0.018)及舒张压(r=0.117;P=0.048)、血肌酐水平(r=0.326;P=0.000 1)均与蛋白尿的增加相关。此外,女性供体、男性受体及发生急性排斥反应的患者蛋白尿的发生率明显增加[1],但是该研究没有排除肾功能的调节及降压药物应用等的影响。在一项单变量分析研究中,Halimi等[7]指出供体的年龄、缺血再灌注时间均与肾移植术后3个月内发生蛋白尿相关;肾移植术后 1年,患者的血肌酐水平与蛋白尿之间存在相关性(r=0.3;P=0.000 1),但是该研究没有进行多因素分析。在一个多因素 Logist回归研究模型中,Fontan等[10]发现移植肾功能延迟恢复、供体年龄、HLA错配、急性排斥反应均为肾移植术后 3个月内蛋白尿发生的独立危险因素。

肾移植术后应用相关抗排斥药物也与蛋白尿的发生相关。环孢素的应用可通过多种途径导致移植肾损伤,引起蛋白尿[11]。Ruiz等[12]报道在 169例肾移植术后应用西罗莫司的患者中,69%患者 24 h蛋白尿平均从864mg/d升至 1 541mg/d(P=0.000 1)。Diekmann[13]等观察肾移植术后应用西罗莫司组较对照组(霉酚酸酯 +泼尼松)24h蛋白尿显著增加(461比 270mg/d,P=0.017)。此外,Hetem等[14]还发现应用西罗莫司可使肾小球的早期病变加重。在多因素研究中发现西罗莫司的应用是导致肾移植术后 1年蛋白尿增加的独立危险因素(OR=4.18;P=0.002)。

肾移植受者蛋白尿的来源

肾移植术后早期患者往往有大量的残余尿排出。如果患者的原发疾病与蛋白尿相关,例如糖尿病肾病、原发性肾小球肾炎等,排出的残余尿中往往含有大量的尿蛋白。此时,区别蛋白尿来源于原发疾病还是移植肾就显得十分重要。

D'Cunha等[15]报道了 14例接受活体肾移植术后有残余尿排出的病例,所有患者均未接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等治疗,检测肾移植前后的尿蛋白(应用一次性尿蛋白 /肌酐比值法)。肾移植前,尿蛋白/肌酐比值在 0.5～9.2之间,平均 2.9。14例患者肾移植术后平均 4.5周出现生理范围蛋白尿。Myslak等[16]观察了 115例患者,肾移植术后 3周尿蛋白由肾移植前的(3.65±3.70)g/d降至(0.550±0.918)g/d。其中 61例患者肾移植前尿蛋白 ＞1.5 g/d,肾移植术后 3周,仅有 8例患者尿蛋白下降不明显。此外,肾移植术后 3周 94%患者尿蛋白持续下降或轻度升高,仅有 5例患者尿蛋白持续升高 ＞0.5 g/d。肾移植术后 1年,93%患者进行了肾组织活检,在尿蛋白持续 ＞1.5 g/d或尿蛋白较移植前升高 ＞0.5 g/d的患者移植肾均出现了新的病理改变。

以上结果表明在肾移植术后早期来源于自体肾脏的尿蛋白可在短时间内迅速下降,如果尿蛋白持续不下降或反而增加,就有必要排除尿蛋白来源于移植肾。Myslak等[16]总结了相关的判断标准:(1)在移植肾功能正常的患者中,如果肾移植术后 3周蛋白尿 ＞3 g/d,即使患者在肾移植前有肾病范围的蛋白尿,肾移植术后蛋白尿的发生也不能简单归因于自体肾;(2)肾移植术后 1年蛋白尿 ＞1.5 g/d和(或)3周至 1年间蛋白尿增加 ＞0.5 g/d,提示可能是新发的移植肾肾小球病;(3)在肾移植术后 1年,自体肾都可能排出少量的蛋白尿(＜500mg/d),但随着时间的延长亦逐渐减少。

蛋白尿患者同种异体移植肾病理改变

Yakupoglu等[17]观察了肾移植术后蛋白尿＞3 g/d的患者移植肾的病理改变。66%患者存在肾小球疾病,包括新发的肾小球肾炎和肾小球肾炎复发。相反,Vathsala等[18]研究发现在肾移植术后蛋白尿降至 1 g/d的患者,仅 12%有肾小球病理改变。其中一部分研究发现,尿蛋白的量与移植肾病理改变程度间存在一定的联系。Amer等[2]研究发现,平均蛋白尿为(2.72±2.89)g/d的患者比蛋白尿为(0.26±0.39)g/d的肾小球病变明显。蛋白尿＞1.5 g/d的患者 80%在组织学上有肾小球肾炎[2]。尽管如此,不能通过患者的病理改变来区分尿蛋白的多少。

尽管在尿蛋白阳性的肾移植患者中经常发现肾小球肾炎,但移植肾肾小球病更为常见。移植肾肾小球病特指与供者体内特异性抗体相关的肾小球及管周毛细血管基膜病变[19],其发生率为 0%～39%,平均 16.8%[20]。非特异性肾间质纤维化及肾小管萎缩多见于慢性排斥反应,其发生率占 8%～54%,平均 31.6%。Amer等[2]发现在有蛋白尿的肾移植术后患者病理改变中慢性排斥反应占 45%,移植肾肾小球病占 8%,急性排斥反应占 5%。蛋白尿 ＞150mg/d的患者中,58%为慢性排斥反应,11%为原发性肾小球肾炎。这一结论对评价肾移植术后患者蛋白尿的治疗效果有一定的意义。

肾移植受者蛋白尿的治疗

在非肾移植患者中,蛋白尿的治疗目的主要在于减轻症状(如水肿)、预防蛋白尿相关的并发症(如高血压、血栓)及延缓肾功能。减少蛋白尿可以采取多种方法。随机对照临床试验证实控制血压、低钠饮食、限制蛋白质的摄入及用 ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、非二氢吡啶类钙通道抑制剂、己酮可可碱、肾素抑制剂等治疗可以减少蛋白尿[21,22],降低血肌酐水平、延缓肾功能[23,24]。但这些适合非肾移植患者的治疗方法是否能改善肾移植患者及移植肾的生存率尚且未知。

为了评价肾素-血管紧张素在肾移植患者中的作用,Hiremath等[25]综述了 1 549例肾移植患者 21个临床试验。仅有 4个临床试验观察了蛋白尿在其中的影响,尽管这些研究均观察到肾移植术后患者应用 ACEI或 ARB后蛋白尿有所下降,但均无显著的统计学差异。肾移植术后患者应用肾素-血管紧张素抑制剂可能与非肾移植患者有同样的益处,但仍缺乏有力的实验数据。在临床系统性回顾研究中发现肾移植术后应用 ACEI或 ARB,至少在短期内可见蛋白尿的显著下降,但同样不容忽视的是也有肾功能和红细胞比积的下降。红细胞比积的下降可增加肾移植术后患者充血性心力衰竭的风险(24%)及死亡的风险(16%)[26]。为了明确长期应用 ACEI控制血压对肾移植术后蛋白尿阳性患者是否有益,加拿大启动了一项雷米普利与安慰剂对照的多中心临床试验研究,该研究拟随机入组 528例患者,观察血肌酐水平的倍增、移植肾失功或死亡[27]。除非这一研究或类似的试验得出重要且有效地临床终点,否则说 ACEI或 ARB能降低肾移植患者死亡率或移植肾失功的发生都为时尚早。

限制摄入蛋白质同样也能降低肾移植术后蛋白尿。在 10多年前报道的两个交叉随机对照试验得出了相似的结论[28]。蛋白摄入量限制在 0.7或0.55 g/(kg·d)可以使蛋白尿或白蛋白尿的下降有显著统计学意义。虽然该研究发现限制摄入蛋白质可使肾移植术后患者蛋白尿显著下降,但用其他药物严格的控制血压是否也有助于蛋白尿的下降以及严格地限制蛋白质的摄入对患者全面营养状况的影响有待进一步评价。

此外,停用导致肾移植术后患者蛋白尿发生或加重的药物也至关重要。Hatem等[14]推荐对存在肾小球疾病、蛋白尿 ＞500mg/d或随访观察中发现蛋白尿持续增加的患者中停用西罗莫司。

蛋白尿阳性肾移植受者与移植肾的存活率

与非肾移植患者一样,在肾移植受者中蛋白尿与肾脏的存活率相关。蛋白尿每增加 1g/d,移植肾失功及肌酐倍增的风险明显增加(RR=2.24,95%CI 1.71～2.93;P＜0.000 1)。 Sancho等[29]对 337例患者的研究发现蛋白尿 ＞0.5 g/d患者移植肾 5年存活率仅仅 69%,而蛋白尿阴性患者为 93%。同样,Chung等[5]发现蛋白尿 ＞1 g/d的患者移植肾 5年存活率为 69.4%,而蛋白尿阴性的患者为86.5%。Amer等[2]报道 24h尿蛋白每增加 1g移植肾失功的风险增加 27%。此外,存在肾小球疾病也与移植肾失功相关(危险系数 1.58;95%,1.02～2.47)。该研究首次提出蛋白尿是独立于肾小球病变及肾小球滤过率,与移植肾存活率相关的一个危险因素。在非肾移植患者中已经有研究推测蛋白尿可以刺激肾小管释放各种细胞因子引起间质炎症及纤维化病变。在肾移植患者中,蛋白尿是否通过该机制影响移植肾存活率尚不清楚。

蛋白尿也与肾移植患者的存活率相关。微量白蛋白尿明显增加肾移植患者死亡风险(95%CI 2.08～11.13,P=0.000 3)。多项研究发现蛋白尿阳性较蛋白尿阴性患者死亡风险系数明显升高。Roodnat等[9]发现不论是持续还是间断的蛋白尿均导致肾移植患者的死亡率升高。去除年龄、种族、血糖、血压的影响后,蛋白尿每增加 1 g/d,死亡风险升高16%(P=0.000 1)[16]。蛋白尿既增加心血管因素死亡风险(RR=2.27,P＜0.000 1),也增加非心血管因素死亡风险(RR=1.81,P=0.025)。Fernandez-Fresnedo等[4]研究指出,蛋白尿不仅与患者的存活率相关,也可预测心血管事件。随着蛋白尿量的增加,肾移植术后患者新发心血管事件的相对危险度明显增加。

总之,蛋白尿在肾移植术后患者中较常见。肾移植术后早期的蛋白尿需要鉴别来源于自体肾还是移植肾。经肾活检病理证实肾移植术后患者的蛋白尿原因明显不同于非肾移植患者,半数以上的患者经肾活检证实存在移植肾肾小球病或急(慢)性排斥反应。应用 ACEI、ARB治疗或限制蛋白质的摄入能有效地减少肾移植术后蛋白尿。近期的许多研究证实肾移植术后蛋白尿与患者及移植肾的存活率相关,且增加心血管事件发生的风险。

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