神经 -免疫 -内分泌网络在肠易激综合征发病中的作用

逄 利,臧秀贤,吴 扬

肠易激综合征 (irritable bowel syndrome,IBS)是一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常,持续或间歇发作,而又缺乏明显形态学和生化异常改变的症候群。流行病学调查显示:西方健康人群中 10%～20%的人曾罹患此病[1];国内流行病区域性调查显示,北京地区IBS的发病率约为 7%[2]。该病发病率高,影响范围广,但病理生理机制尚未完全阐明。以往提出的肠道运动异常、内脏感觉过敏、脑肠作用、免疫异常等难以全面解释 IBS的发病机制。近年来,随着人们对IBS的认识从单一生物模式向生物 -心理-社会模式转变,越来越多的研究显示神经 -免疫 -内分泌网络调控异常在 IBS的发病中起着非常重要的作用。

1 IBS与神经系统异常

1.1 IBS与肠道神经系统 (enteric nervous system,ENS) ENS含有许多神经递质或脑肠肽,对肠道功能起着调控作用。ENS由胃肠道、胆胰系统所含的神经节及其间的网络组成,把胃肠与中枢神经系统和自主神经系统联系起来。一方面通过神经元、神经纤维及神经递质与中枢神经相联系,把感觉信息传送到大脑,使肠道的活动受中枢的调控;另一方面又有相当的自主功能,对肠道的运动、分泌、血流及水、电解质的转运进行局部的调控。有人应用正电子发射扫描或功能磁共振成像 (f MRI)技术发现,IBS患者肠道痛觉感受与大脑皮质的区域活动有关,为 IBS脑肠相互作用提供了新的启示和依据[3-4]。国内有报道便秘型 IBS肠壁内一氧化氮 (NO)能神经成分增多,腹泻型IBS则减少[5];有研究发现感染后 IBS患者直肠神经纤维可能减少。这些研究提示肠道神经系统与 IBS的发病机制存在一定的关系。

1.2 IBS与中枢神经系统 脑成像是研究 IBS患者大脑结构及功能区活化异常与疼痛、应激、心理因素关系的有效手段[6]。近年来多项研究表明,IBS患者的脑电活动和内脏疼痛的中枢通路与正常人不同,可能存在功能解剖结构的特异性。Bonaz等[7]用 fMRI影像学检查发现,直肠扩张后的 IBS患者与健康人比较,前者脑图像存在明显的非活化区域。另有研究发现,直肠扩张时,IBS患者右脑岛皮质、额前皮质和右侧丘脑的激活面积和磁共振信号强度变化较正常人显著增大,但前扣带回皮质区却未发现明显改变,原因有待进一步研究[8]。Ringel等[9]用 “O”做正电子发射断层显像 (PET)脑扫描,发现直肠扩张后 IBS患者脑系统的图谱与健康人不同,在丘脑部位激活而扣带前回处减弱。Yuan等[10]用 f MRI影像学检查也观察到 IBS患者与健康人之间存在着脑图的差异。Drossman等[11]以 fMRI技术研究大脑的功能时观察到,IBS患者大脑皮质的活动性与内脏感觉、IBS症状呈现同步改变的现象。这些均提供了中枢神经系统在 IBS发病机制中发挥重要作用的直接证据。中枢神经系统的变化在 IBS发病过程中可能包括了中枢神经递质及其受体的异常表达,脊髓背角神经元兴奋性增高及脑痛觉功能区域兴奋性的改变。潘国宗[12]发现有痢疾或肠炎史的 IBS患者,其末端回肠、乙状结肠与直肠交界处肠黏膜中炎症递质 IL-21βmRNA的表达增高。

1.3 IBS与自主神经系统 自主神经系统是中枢神经系统与肠神经系统的桥梁,内脏初级神经的神经末梢终止于肠壁,而它们的细胞体位于脊髓后根神经节。这些传入神经元都是伤害性感受器并参与感觉胃肠道疼痛。这些神经递质在内脏痛及IBS的内脏感觉过敏中发挥重要作用。通过交感和副交感传入、传出神经元的交通,脑肠神经系统在协调肠道神经系统的感觉、运动等各种功能中扮演着重要角色[13]。Elsenbruch等[14]研究发现便秘型IBS患者伴有胆碱能神经功能紊乱,腹泻型 IBS患者存在交感肾上腺素神经功能紊乱。

2 IBS与免疫系统异常

消化道黏膜层有一个庞大的免疫系统。大量研究证明,免疫系统是除神经体液之外,能对胃肠运动与内分泌功能产生明显影响的系统。体液免疫异常主要表现为各型 IBS患者基础体液免疫均或多或少出现改变,特别是 IgA相对升高,可能是IBS患者受到抗原刺激后产生相应抗体反应;同时可能存在调节 IgA合成和降解机制异常。细胞免疫异常则表现为 IBS患者外周血 T细胞亚群中的 CD+4细胞减少,CD+8细胞增多,CD+4/CD+8比值失调导致机体免疫功能紊乱,导致细胞损伤及炎症反应的持续存在[15]。据临床调查,约 1/3的 IBS患者患病前曾有胃肠道的感染史,免疫系统与 IBS的关系早已引起人们的注意。Weston等[16]研究发现 IBS患者回盲部肥大细胞增多。王伟岸等[17]研究发现,在通过条件刺激制造的大鼠 IBS动物模型中亦能发现肠黏膜肥大细胞的活化增加。

3 IBS与内分泌系统异常

3.1 肠道内分泌细胞的分布及作用 肠内分泌细胞又称为胺前体摄取脱羧(APUD)细胞,目前已经报道肠道内有40种以上的内分泌细胞,常见的有肠嗜铬细胞 (EC细胞)、肠嗜铬样细胞 (ECL细胞)、G细胞等。它们可分泌胃肠激素如促胰液素、胆囊收缩索、生长抑素等,还可分泌其他生物活性物质如 5-羟色胺(5-HT)、组胺、NO、细胞因子等。有报道感染后 IBS患者直肠黏膜的淋巴细胞和内分泌细胞明显增多,肠道黏膜的通透性明显增加[18]。肠道黏膜的 EC细胞含量明显增加,为内分泌系统参与 IBS的发病机制提供了新的证据。

3.2 胃肠激素在 IBS中的作用 胃肠激素作为一种调节肽由胃肠道壁内肽能神经元、内分泌细胞或免疫细胞分泌,对胃肠道的运动、分泌、营养生长等具有重要的调控作用,也是神经系统调节胃肠功能的重要递质[19]。胃肠激素种类繁多,正常情况下体内各种兴奋性及抑制性胃肠激素处于一种平衡状态,近年来研究发现 IBS患者血及结肠黏膜中一些胃肠激素的含量发生了变化,可能处于失衡状态。尤其是部分患者进食后腹痛或腹泻加重,而进食是胃肠激素释放的主要刺激因素,这说明患者餐后胃肠激素的释放出现紊乱,神经-免疫 -内分泌网络紊乱可能与患者体内一些胃肠激素水平异常密切相关。近年来研究较多的为 5-HT、血管活性肠肽、P物质 (SP)、NO、辣椒素受体 (VR1)、钙素基因相关肽、神经降压素等。

3.2.1 5-HT 新近学术界关注的热点多集中于 5-HT。研究发现 5-TH信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常和内脏高敏感性[20]。EC细胞在胞体合成和储存大部分 5-HT,针对腔内的多种刺激反应而释放 5-HT,释放后其效应被5-HT再摄取转运体 (SERT)所终止[21]。近几年研究发现,IBS患者体内5-HT水平增加,一方面导致内脏传入神经及肠神经系统高敏感,激活多种神经活性物质,使参与脑 -肠调节的化学信号异常;另一方面 5-HT作用于各种受体,引起 IBS患者的肠道感知、运动和分泌功能的改变,从而产生各种症状。目前已知胃肠道存在 5种 5-HT受体:5-HT1、5-HT2、 5-HT3、5-HT4和 5-HT7受体,这些受体对胃肠运动及分泌功能以及胃肠道感觉功能均有作用。临床研究表明,5-HT3受体拮抗剂可使肠道的传输功能减慢,这种情况不仅出现在健康人,也出现在以腹泻为主的患者,提示 5-HT3具有调节胃肠动力及改变排便习惯的作用。5-HT在外周神经系统有致痛作用,服用 5-HT3受体拮抗剂后会使疼痛的阈值明显升高[22]。还有研究认为,用选择性 5-HT3受体拮抗剂可以抑制感觉神经的兴奋性,减慢腹泻型患者的肠道传输速度,从而改善患者的临床症状[23]。最近研究还发现 5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼 (ramosetron)治疗腹泻型 IBS大鼠取得了较好的效果[24]。

3.2.2 NO NO是一种重要的生物信息递质,在胃肠道内广泛分布,有着重要的生物学功能,尤其对胃肠运动和内脏感觉起主要调节作用。Konturek等[25]对 IBS患者胃肠黏膜 NO含量和神经元型一氧化氮合酶 (neuron nitric oxide synthase,nNOS)的 mRNA表达进行定量分析,发现两者均明显低于正常人水平,推测 IBS患者 nNOSmRNA表达量减少导致 nNOS合成量减少,进一步导致胃肠黏膜 NO含量减少,从而引起胃肠运动加快和内脏感觉敏感性增高,出现腹泻型 IBS的临床症状。

3.2.3 SP SP是最早发现的一种神经肽,属于速激肽家族,广泛分布于中枢及周围神经系统。SP与平滑肌上神经肽 2(NK2)受体结合后可激活胆碱能神经元及 5-HT神经元,使结肠推进运动增强,排便次数增加;同时 SP还可刺激黏膜下分泌神经元,促进肠道水、电解质分泌;在炎性疼痛时 SP还可增强炎性刺激传入的外周作用。

3.2.4 VR1 VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道,可被辣椒素激活。最近国外学者发现在 IBS患者处于疼痛状态和疼痛高敏状态时,VR1阳性纤维的数量明显增加[26-28]。

4 小结

综上所述,神经 -免疫 -内分泌网络调控异常与 IBS的发病关系密切。目前IBS研究尚缺乏特异性诊断指标、统一的疗效标准及理想的动物模型,机制研究较少。对神经 -免疫 -内分泌网络的深入探讨无疑将是今后 IBS的重要研究方向,尤其是 IBS相关神经传递素、神经调节肽的研究对 IBS的诊治将具有重要指导意义。

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