心肺复苏中脑损伤保护药物的研究进展

杨 坤,陈寿权,李章平

心脏骤停 (CA)使全身各组织器官 立即缺血缺氧,及时有效的心肺复苏(CPR)虽可使大多数 CA患者恢复心搏,但复苏后出现的全脑损伤仍是复苏最终成功或完全康复的难题。快速而有效地进行CPR无疑是脑复苏的前提,脑复苏已经成为现代 CPR的早期靶向。近年来,在对有关 CA后急性脑缺血再灌注损伤的病理生理机制研究的同时,对复苏后脑损伤有效保护措施的研究已取得了进展。现就CPR中脑损伤保护药物的研究进展做一综述。

1 血管收缩剂

重建重要器官的再灌注在 CPR初期起着很重要的作用,应用血管加压药增加主动脉舒张压、冠状动脉 (冠脉)和大脑灌注压,增加心脑的血流灌注,对于脑复苏具有最初的意义。肾上腺素具有变力、变时的不利作用。近年来对肾上腺素功效的质疑,促进了对有血流动力学特性的选择性血管收缩剂的应用研究,包括选择性 α2肾上腺素能制剂和其他非肾上腺素能的血管收缩药如血管加压素。但除α2-受体激动剂外,其他肾上腺素能血管收缩药也都有变力和变时的有害作用。实验证明,α2-肾上腺素受体激动剂 α-去甲肾上腺素在复苏后能增加大脑灌注压且没有危害[1]。血管加压素和内皮素 -1(ET-1)是非肾上腺素能血管升压药物。Wenzel等[2]对猪复苏模型的研究证实了血管加压素不但能有效地提高冠脉灌注压和心肌血流,而且能明显改善猪复苏后的神经功能恢复,甚至完全恢复。Holzer等[3]用猪复苏模型研究了复苏中不同剂量的 ET-1与肾上腺素对其脑和心肌血流量的影响,发现自主循环恢复(ROSC)后,接受 ET-1(50、100、200 μg)的各组脑血流量 (CBF,即每 100 g脑组织在单位时间内通过的血流量)中位数明显高于对照组,而对照组和肾上腺素组脑血流量均下降,但各治疗组间心肌血流量 (MBF)没有很大差别,表明 ET-1增加脑血流量优于肾上腺素。

2 溶栓剂

早期微循环灌注不足是引起复苏后脑功能损伤的重要原因之一,溶栓剂可促进CA后大脑和冠脉的再灌注,对脑复苏非常重要。随着开放性研究的临床实践和数据的增加,在常规复苏程序失败后,已主张在 CPR期间可以溶栓以稳定血流动力,增加大面积肺栓塞、急性心肌梗死患者的存活率。在给予溶栓剂后,一些患者甚至在 CPR 90 min后还很稳定[4]。Schreiber等[5]报道了有目击者的因急性心肌梗死院外 CA者 157例,其中应用溶栓剂治疗的 42例 (27%)神经功能恢复率更高(69%vs 50%,P=0.03),认为在 CPR后给予溶栓剂治疗有助于改善神经功能预后。Kurkciyan等[6]的研究也证实溶栓治疗组患者的远期神经功能恢复明显好于非溶栓治疗组。最近,Hans等[7]报告 1例院外急性心肌梗死致室颤,复苏 15 min未成功后即早期应用溶栓剂获得 ROSC,患者存活后神经功能完全恢复。

3 自由基清除剂

自由基及其相关的氧化应激在 CPR后的缺血再灌注损伤中起重要作用,给予自由基清除剂可以对抗自由基的损伤作用。Liu等[8]在小猪复苏模型联合应用自由基清除剂 2-苯叔丁基硝酮 (PBN)和环孢菌素 A(CsA),发现联合治疗组能更快达到 ROSC,能增加大脑血流量且神经功能恢复更好,但冠状动脉灌注压没有差别。但他在另一项猪模型研究中,于CPR中和 ROSC后分别给予自由基清除剂S-PBN和弱血管舒张药三羟甲基氨基甲烷缓冲混合液 (TBM),发现 TBM组ROSC后大脑皮质血流量显著大于 SPBN组,但在大脑皮质血流量和平均动脉压之间的回归系数 S-PBN组低于 TBM组[9]。Kofler等[10]在大鼠 CA复苏模型中研究了超氧化物歧化酶 (SOD)对神经功能的保护作用,发现 SOD过表达和雌激素联合对 CA大鼠具有显著的神经保护作用。

4 ATP“鸡尾酒”疗法

Paskitti等[11]用大鼠 CA模型在全脑缺血 7 min后以 ATP-MgCl2(4 mg/ml×3 ml)再灌注,并用肾上腺素 (18μg/ml)阻断 ATP的血管舒张作用,用微量的钒酸盐 (2.4μg/ml)静脉输注 8 min以上,使缺血后的神经蛋白合成达到 3倍,作为一种神经保护治疗。最近 Weng等[12]在鼠实验模型研究了药物鸡尾酒疗法对脑缺血的作用,包括应用抗菌药米诺环素、谷氨酸拮抗剂利鲁唑、钙通道阻滞剂尼莫地平,发现在缺血后 2 h给药能明显降低梗死面积,表明脑缺血损伤的发展与多种病理生理机制的靶向作用相关,而鸡尾酒联合治疗可以减轻缺血后损伤。

5 腺苷

能量代谢紊乱和腺嘌呤核苷酸不足对CA复苏后的脑复苏有重要的影响。Xu等[13]用大鼠 CA复苏模型研究了腺苷在缺血 12 min对大脑恢复的作用,发现复苏后立即使用腺苷 (7.2 mg/kg)的治疗组 4 d存活率增加,并可延迟了海马 CA1区的神经元损伤。复苏 1 h后治疗组脑血流量有明显的增加。治疗组在复苏后 48 h内,皮质、脑干和海马水肿较轻。治疗组在复苏中脑温也明显降低,认为腺苷和腺苷受体显效剂可作为治疗 CA和复苏后缺血再灌注损伤的辅助手段。

6 麻醉或镇静剂

巴比妥盐能降低脑代谢、减轻脑水肿、减少抽搐发生,对于 CA后 ROSC的患者在镇静、抗痉挛或降低颅内压的特定治疗方面,巴比妥盐是安全有效的。有人认为它能改善 CA后 ROSC患者的神经功能、改善脑氧的供需比例、增加细胞能量储存。Reid等[14]经过 7年的 CA复苏模型研究,比较了戊巴比妥钠和氯胺酮的效用,氯胺酮能刺激心脏功能、轻度抑制呼吸功能,但抑制脑蛋白合成;戊巴比妥钠抑制大脑蛋白质合成较弱,但抑制心脏和呼吸功能。Behringer等[15]对狗以放血法致 CA进行模型研究,发现无论单用硫喷妥钠或硫喷妥钠合用苯妥英钠,都不能对20 min无灌流的模型提供持续有效的脑保护。

Schmidt等[16]研究了氙气对猪 CA诱导的大脑损伤的保护作用,将 24只 12～16周的猪随机分组,一组在心脏停跳前接受 75%氙气和 25%氧气麻醉,另一组在心脏停跳前接受静脉麻醉、25%氧气机械通气 15 min,在心脏停跳 4 min后进行CRP1 min,检测全身血流动力学、颅内压、脑组织分压和脑微量渗析参数。结果显示,心脏停跳 60 s后脑组织分压下降到少于 5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),脑电图活动度也随之下降,脑微量渗析参数中作为损伤标记的丙三醇显著增加,在两组心脏骤停 90 min后达到高峰。与全身静脉麻醉组相比,氙气组丙三醇浓度在再灌注时明显降低且较快恢复正常。表明氙气能通过微量的神经化学物质对脑细胞损伤和代谢产生保护作用。

右旋美托咪啶 (dexmedetomidine,DEX)是一种对危重患者起短期镇静作用的 α2-受体激动剂。Iida等[17]研究了右旋美托咪啶对狗复苏模型的保护作用,发现应用 DEX组与对照组比较,所需除颤的次数、苯肾上腺素的用量、复苏后发生室性异位搏动的数量均明显减少,认为DEX可能有助于复苏后体循环的稳定。

7 N-甲基 -D-天冬氨酸 (NMDA)阻滞剂

CA后发生的脑水肿提示脑缺血再灌注损伤的严重性,NMDA受体在脑水肿形成中起重要作用。NMDA受体拮抗剂艾芬地尔可以减轻大鼠缺血再灌注后的脑水肿并减小损伤面积。Xiao等[18]将 18只雄性SD大鼠分成正常组 (n=6)、安慰剂组(n=6)和艾芬地尔组 (n=6),在动物窒息8 min引起 CA后行 CPR。艾芬地尔或安慰剂10 mg/kg在心脏停跳前5 min腹腔内注射。以复苏后 1 h测量大脑的干湿比重来评估脑水肿程度。结果发现大脑干湿比重为:正常组 (5.64±0.44),安慰剂组 (7.34±0.95),艾芬地尔组 (5.93±0.40),艾芬地尔组与安慰剂组比较差异有统计学意义 (P＜0.05),表明艾芬地尔能降低 CA引起的脑水肿。

8 其他

Noppens等[19]研究了雌二醇 (E2)对 CPR后神经保护作用。大鼠被随机分成 6组,注射氯化钾诱导 CA后 10 min开始 CPR,在 ROSC后 1.5 min接受治疗剂量分别为 0.5、2.5、12.5、25.0、50.0 μg的 E2以及赋形剂。结果显示,与赋形剂组比较,仅最低剂量 E2组大脑海马和尾核的损伤明显减轻,表明生理学水平的E2对复苏后的脑损伤具有神经保护作用。

脑缺血再灌注所致的炎性级联反应是CA时脑损伤的重要病理机制。Wang等[20]观察了大鼠 CA和复苏早期肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)和脑超微结构的变化以及蛋白水解酶抑制剂乌司他丁(UTI)干预疗效,结果显示复苏组在复苏后 0.5、2、4、6 h各时相 TNF-α水平均显著增高。与复苏组比较,UTI组在复苏后 0.5、2、4 h各时相 TNF-α水平均有所降低 (P＜0.05),脑超微结构显示UTI组脑水肿表现明显改善。表明在 PCR早期给予 UTI能减低 TNF-α水平、减轻脑损伤。

Juan等[21]研究了大鼠 CA复苏后大脑皮质缺氧诱导因子 -1(HIF-1)的表达,发现 HIF-1在 1 h内开始蓄积,并持续至少 7 d。复苏后 12 h～7 d诱导 HIF-1靶基因的表达,产生促红细胞生成素和谷氨酸 -1。复苏后持续的大脑低氧含量可能是造成 HIF-1蓄积的原因,但最初的缺血也激活了其他非低氧机制而维持延长了 HIF-1的蓄积作用。CA复苏后类胰岛素样生长因子 (IGF-1)表达上调,IGF-1能诱导 HIF-1,而复苏后注入选择性 IGF-1受体拮抗剂可消除 HIF-1的蓄积,HIF-1的激活作用是 IGF-1促进脑缺血后细胞存活的机制之一。

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