康复治疗在帕金森病治疗中的作用及进展

杨远滨,王茂斌,段红光

帕金森病(PD)是中老年人群的第二大神经变性病。由于中脑黑质多巴胺能神经元渐进性变性坏死,致纹状体和黑质中多巴胺含量明显减少,引起患者运动及认知等功能障碍。目前,药物的替代治疗只能改善症状,不能控制PD的进展,且随着药物应用时间的延长和用量的加大,其治疗作用减小,毒副作用增大;手术立体定向苍白球、丘脑毁损近期疗效好,远期疗效大多不理想,且疗效不肯定;深部脑电刺激费用昂贵,不能解决患者的所有问题;细胞移植治疗有细胞来源、移植存活、移植后功能及伦理道德等问题,还有待进一步完善;康复治疗同样不能阻止疾病的进展,但可以改善部分功能,提高日常生活质量,推迟用药或减少用药量,促进手术后功能恢复,帮助移植细胞产生需要的功能。近来康复治疗方法有了一些新的进展,现综述如下。

1 重复经颅磁刺激(rTMS)

重复经颅磁刺激(rTMS)在PD治疗中的应用最早由Pascual-Leone等报道[1]。随后的研究中,用不同频率、不同强度的rTMS均取得了一定的临床疗效和PD患者评分的改善。Mally等用 15%、25%、35%最大磁刺激强度,以1 Hz的频率,30 s刺激为一序列,每天2次治疗PD患者,总共1周,除了低强度治疗组(15%)外,其余各组PD患者的临床症状均有显著改善,疗效持续3个月[2]。rTMS的治疗机制在于低频rTMS抑制了PD患者运动皮层过高的兴奋性。还有一些作者观察到rTMS治疗后皮质静止期(CSP)有短暂的延长。

Siebner等在12例未服药的PD患者中以5 Hz、90%静息阈值、每个序列30 s、总共15个序列的磁刺激治疗PD,与假刺激组相比较,治疗组的任务执行情况、临床症状和统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分均有明显改善。作者设想rTMS对PD患者执行任务时过低的运动皮层兴奋性有促进作用,也有利于PD患者所伴随的抑郁状态的改善[3]。Boylan等用 10 Hz,高强度磁刺激运动皮质辅助区,发现有PD评分的下降。提示rTMS治疗PD的疗效还与刺激的频率、强度和部位有一定的关系,一般而言治疗频率不宜过高[4]。

国内高峻岭等报道,用低频rTMS治疗35例PD患者,以60%最大刺激强度刺激双侧额叶,每侧 30次,频率0.5 Hz,每日1序列,连续治疗7次为1个疗程。与治疗前相比,治疗后Webster帕金森病评分量表评分减少,CSP延长,汉密尔顿抑郁分级量表(HAMD)评分降低,近期总有效率为86%。其作用机理可能为低频rTMS增强皮质内抑制而延长CSP,促进多巴胺的释放,减轻PD主要临床症状的同时改善其伴随的抑郁症状[5]。

冯涛等采用两阶段交叉设计试验观察单周期、低频rTMS对原发性PD患者运动障碍的影响。24例患者随机分为两组,第1组先接受初级运动皮质的rTMS(治疗性刺激),1周后再接受枕叶皮质的rTMS(对照治疗);第2组先接受枕叶皮质的rTMS,1周后接受初级运动皮质的rTMS。刺激强度为80%运动诱发电位阈值,频率为0.5 Hz,每个靶点刺激脉冲数1000个。刺激后测评UPDRS评分。结果两组患者治疗性rTMS后的UPDRS运动评分最大改善率及疗效时程均分别高于对照性rTMS后的值[6]。

综合当前的磁刺激治疗试验,rTMS治疗PD患者的机制可能与调节皮层的兴奋性有关,如改善丘脑基底节区的血液循环,影响脑内儿茶酚胺的代谢,促进同侧内源性多巴胺释放,使同侧尾状核周围多巴胺增多,并可以抑制大脑内神经系统多巴胺的分解;同时还可调节患侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性,改善运动障碍等临床症状。另有作者认为,TMS可以改善PD患者的运动反应时间,抑制运动皮层区不自主的神经元异常放电引起的震颤[7-9]。

功能性磁共振成像(fMRI)研究证实,PD患者第一躯体运动区(M1)及运动前区兴奋性增加,而辅助运动区(SMA)前部兴奋性降低。赵澎等应用低频rTMS(0.5 Hz,100%静息阈值,共1600次脉冲)分别刺激PD患者M1手代表区(M1hand)及运动前区(PMC),发现低频rTMS对不同脑区产生的效应不同:刺激M1可使 CSP延长,而刺激 PMC可使运动诱发电位(MEP)波幅减低[10]。随后,他们又以 5 Hz,共 1200次脉冲,刺激强度为100%静息阈值的rTMS刺激PD患者SMA,于干预前30 min及干预后不同时间点分别检测其电生理指标。结果,rTMS不仅可暂时改善SMA局部的兴奋性,还可影响与之存在纤维联系的M1区的兴奋性[11]。

TMS(包括rTMS)一般是安全的,但早期应用过程中也出现过诱发癫痫等安全性问题。如果严格按照1997年rTMS安全性国际协作组发表的“rTMS操作安全规范”去实践,可大大减少rTMs实施过程中的癫痫等严重副作用。

2 经颅直流电刺激(tDCS)

经颅直流电刺激(tDCS)是一种非侵入性、利用弱电流(1～2 mA)调节大脑皮层神经元活动的技术。许多神经生理学实验证明,神经元通过放电频率改变对静态电场(直流电)起反应。当电极的阳极靠近神经元胞体或树突时,神经元放电增加;而电场方向颠倒时,神经元放电减少。与经颅磁刺激结果不同的是,tDCS影响的只是已经处于活动状态的神经元,不会使处于休眠状态的神经元放电。另外,tDCS足够时间后停止刺激,有约1 h的后效应。不少研究发现,使用恰当的电极位置,tDCS可以改变视觉、躯体感觉以及前额叶皮层神经元的兴奋性和功能特性。因此,它是一项能够诱导皮层功能可塑性改变的技术[12-15]。

Fregni等以双盲法研究了tDCS对PD患者的运动功能和皮层兴奋性的影响。17例原发性PD患者分为3组,分别以阳极、阴极为主电极刺激初级运动皮层(M1)区,以阳极作为主电极刺激背侧前额叶皮层(DLPFC),并给予伪刺激作为对照,结果同伪刺激比较,阳极电刺激M1区能明显地改进运动功能,UPDRS评分改善,单反应时(sRT)短;以阴极刺激 M1区、阳极刺激DLPFC区没有显著的效果。阳极电刺激M1区运动诱发电位的幅度和范围均增加,而阴极刺激M1区则减小[16]。

Boggio等研究了tDCS对18例原发性PD患者工作记忆的影响。两个实验组各9例,分别接受两种不同的刺激强度:1 mA、2 mA,时间20 min;刺激部位:以阳极为刺激主电极的直流电分别刺激皮层左侧DLPFC区及M1区,给伪刺激作为对照,阴极放置于对侧右眼眶上;对于每个受刺激皮层区,以threeback字母工作记忆范式作为测评方法对患者的工作记忆进行评价。结果显示,以2 mA电流强度的tDCS,以阳极作为主电极刺激左DLPFC区,可改进工作记忆的准确性但不能改进任务完成的速度。作者认为,2 mA直流电能引起DLPFC区的兴奋性增高,从而改善工作记忆任务的完成,但是否兴奋引起多巴胺释放增加不能确定[17]。

然而,tDCS也存在着空间分辨率不足的重要缺陷,即在相应的投射区会出现相对范围较大的皮层兴奋性改变。解决办法是通过减少刺激电极大小和增加参考电极大小来达到聚焦效果[15]。

尽管tDCS相对安全、无侵害性,但患者还是可有局部刺痛、恶心、头疼、头晕等不适[18]。

3 减重步行训练(BWSTT)

减重步行训练(BWSTT)最开始用于促进脑卒中及脊髓损伤患者步行能力,此后发现对于改善PD患者活动能力也非常有效。Miyai等研究了BWSTT对PD患者步态及症状的影响,在4周的交叉试验中,BWSTT与传统的康复训练相比,运动功能改善更大[19]。其后,Miyai等采取随机对照试验,研究了BWST T对PD患者的长期疗效。24例Hoehn and Yahr分级在3～3.5级的患者分为BWST T和传统治疗组,两组治疗每次均为45 min,每周3次,共1个月,于治疗开始的基线水平及治疗后1～6个月,每月测定 UPDRS评分、步行速度、及10 m步行的行走步数。结果证明BWSTT对PD患者步态改进有持久的效应,特别对短小步态有效[20]。Toole等做了类似的研究,得到同样的结果[21]。

那么没有减重情况下,活动平板步行训练是否仍然有效?Pohl等观察早期 PD患者连续4 d训练后,患者的步速、步长均得到改善[22]。Protas等发现,如果在运动平板上以较地面上快的速度训练行走,并且进行 4个方向(前、后、侧方)行走、迈步训练,能改善患者的步态、动态平衡,减少跌倒的发生[23]。Frenkel-Toledo等的研究除证实运动平板训练能改善步态外,还有一定的后效应,即以同样速度回到地面上行走时,仍能保持较好的步态[24]。Herman等研究证实,运动平板训练在改善步态的基础上,还能提高患者的生活质量。以上治疗效果的机制可能为运动平板训练是作为一个外提示而起到对PD患者内提示损害、功能丧失的一个补偿作用,进而能重新设定行走的模式,增强调整步调的神经环路的功能;另一个机制是作为一种运动学习的模式而起作用[24-25]。

在脑卒中患者研究中,发现有减重支持的运动平板训练比没有减重支持的训练有效。那么PD患者的训练中是否也有类似的情况?仍需要类似设计的研究进一步证实。

4 外提示(CUE)

PD患者内提示系统受到损害,致使步态受损,表现为运动启动缓慢、步速减慢、步幅降低、步频增加甚至冻结步态。外提示能够补偿这种内提示损害造成的运动障碍,提供一个与运动启动和运动促进相关的时间和空间的刺激,从而达到改善步态的目的。

目前外提示方式主要有听觉、视觉、体感3种。另外还有将它们组合在一起的刺激方式。

Ma等研究了听觉提示对PD患者运动的影响:应用不对称重复实验设计,16例患者Hoehn and Yahr评级为2或3级;健康对照组16名,给予两种刺激条件:①铃声刺激命令开始运动;②不给铃声但给命令开始运动;之后对两种情况下的运动完成测试指标进行比较,结果显示,听觉外提示能使PD患者的运动更快,更有力,更有效、稳定,而对正常对照组没有影响[26]。

Picelli等用三维运动分析系统研究了听提示对PD患者步态模式的影响,结果发现能改善步态,是调整步态的一个好的策略[27]。

Sidaway等观察了1例78岁女性PD患者在视提示下长期步态训练的效果。该患者病程12年,Hoehn and Yahr分级3级,研究方法:第 1阶段,在没有外提示下,在 30 min内,走 10 m距离多次,每周3次,共 4周;第 2阶段,有外提示下行走10 m,共4周;第3阶段,去掉外提示1个月,10 m步行。比较3个阶段的步长、步速和二维的下肢运动学参数。结果在外提示训练下,步长、步速增加;去除外提示1个月后,步长、步速的改善仍很明显;而无外提示下的训练没有效果[28]。

Frenkel-Toledo等的研究认为,BWST T对PD患者步态的改善作用,是由于运动平板训练就是一种外部的提示,能改善帕金森患者步态节律和稳定性[24]。

Suteerawattananon等研究了视和听的外提示对PD患者步态的影响,结果显示,无论视或听提示均能明显改善PD患者的步态。听提示和视-听结合的提示与没有提示的训练相比较,步速明显增加,视提示对步幅长的影响较步频更多,听提示对步频的影响较步幅大。两者结合未显示对于改进步频或步幅有增加的效应,其步速的改善与单独听提示下相似[29]。

Nieuwboer等研究了不同节律性的3种外提示(听提示、视觉提示、体感提示)对PD患者转身动作(180°转身速度)的短期效应,结果所有类型的外提示均能加快转身速度,在有冻结步态和非冻结步态患者之间,转身动作的完成无差别;听觉外提示较视觉外提示转身动作更快,在去除外提示后,有短暂的后效应,可能的机制是促进了转身时的注意[30]。

以上实验大多数是在实验室条件下进行的,而没有在日常生活环境中应用外提示进行干预治疗效果的研究报道。

为此,Nieuwboer等研究了在家中的外提示训练对PD患者步态相关的活动改善的情况,153例原发性PD患者,Hoehn and Yahr分级为2～4级,进行单盲随机交叉试验。早期干预组(76例)接受3周的家庭提示性训练计划,随后的3周不训练;晚期干预组(77例)以相反的顺序经历同样的干预和对照时期。6周后,两组不训练进行6周的随访。患者选择自己喜欢的外提示方式参加训练治疗,分别于治疗前、治疗后3、6、12周测定姿势、步态分数、冻结步态和平衡、功能活动、生活质量及护理者的疲劳程度。结果步态分数改善了4.2%;在发生冻结步态的患者中,冻结的程度减低了5.5%。所有参与者的步速、步长和平衡测试均有改善,跌倒的机会降低,但在功能活动及生活质量方面没有延续的效应[31]。

5 全身振动疗法(WBV)

King等采用平行交叉设计,研究了全身振动疗法(WBV)对40例PD患者运动功能的短期治疗效应,结果UPDRS评分、步态及上肢控制均有改善,特别是僵硬、震颤明显改进,步长增加,板钉槽速度加快。作者认为可作为非药物治疗的一种方法[32]。

Hass等对63例PD患者运用频率为 6 Hz(±1 Hz),幅度为3 mm的WBV治疗,共5个序列,每个序列持续1 min,序列间休息1 min,显示WBV后患者的 UPDRS分值改善较明显,震颤和僵硬改善最明显,其次是姿势和步态。其机制可能不是单一的生理学机制,而是多种不同的功能作用:对较低身体部位的作用可能是对外周神经水平的适应,而身体较高部位的影响可能是皮层或皮层下功能的改变。动物和人的一些实验发现,震颤治疗能影响几种神经递质的浓度,研究者进而推测WBV可能导致多巴胺释放的增加;另外的解释为PD患者内提示损害,而外提示能够补偿PD患者内提示的问题,WBV能起到外提示的作用,所以能改善运动控制[33]。Chen等发现,肌肉肌梭的活动调节神经营养因子,因为WBV导致强烈的肌梭活动,所以推测这些刺激在神经存活的过程中起重要作用[34]。

但也有研究认为WBV对PD患者的治疗作用与传统的平衡康复训练相比没有优越性,有的认为只是安慰效应[35-36]。仍需进一步研究,改进试验设计。

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