前列地尔注射液在糖尿病并发症中的应用

赵士清

糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官，与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关，表现为大血管病变、微血管病变、神经系统并发症等［1］。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织。糖尿病肾病是慢性肾脏病的主要病因。临床常用改善微循环的药物以减轻症状，延缓并发症的进展。大量研究显示，前列地尔(PGE1)在改善微循环、减少尿蛋白、保护肾功能方面作用显著。

1 药理作用

内源性前列腺素类(PGEs)由花生四烯酸转化而来。细胞受到刺激时，细胞膜磷脂在磷脂酶A2作用下释放出花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF)，游离AA经脂氧酶、环氧酶两条途径被转化。AA经环氧酶(COX)途径被催化生成PGEs和血栓素类(TXs)，PGEs是一类具有20个碳原子的不饱和脂肪酸，具有广泛的药理作用，如舒张血管、抑制血小板聚集、收缩胃肠道平滑肌、影响呼吸道平滑肌和子宫平滑肌等。

PGEs具有合成难、代谢快、作用广泛、易致不良反应等特点。前列地尔(PGE1)有扩张血管、抑制血小板聚集的作用，可增加血流量，改善微循环。静滴后经肺循环迅速被代谢，经肾排泄，血浆半衰期为 5 ～10 min［2］。

1.1 扩张血管 前列地尔可直接舒张血管平滑肌和抑制神经末梢释放去甲肾上腺素，对肺、心、肾及全身的动脉、静脉都有扩张作用［3］。

1.2 抑制血小板聚集 抑制血小板释放血栓烷A2(TXA2)，降低红细胞聚集性、改善其变形能力、降低血液粘度、改善血液流变学;激活血小板膜内腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)含量升高，直接对抗TXA2释放诱导的血管收缩与血栓形成［3］。

佟晶洁等［4］给糖尿病肾病患者输注前列地尔注射液10 μg/d，3周后低切变及高切变率下全血黏度、血浆黏度、血沉、血沉方程K值、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、纤维蛋白原、血小板聚集率均显著低于实验开始时(P＜0.01)，红细胞变形指数显著高于实验开始时(P＜0.01)，低切变率下全血黏度、血沉、血沉方程K值、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、血小板聚集率均显著低于未应用前列地尔组(P＜0.05)。

1.3 保护血管内皮功能 实验显示前列地尔通过升高血清一氧化氮(NO)，降低内皮素(ET)，抑制动脉粥样硬化(AS)斑块形成，具有保护血管内皮的功能［5］。

1.4 前列地尔还具有排钠、利尿、强心、改善冠状循环、保护心肌、稳定溶酶体膜、清除免疫复合物、清除非蛋白氮保护肾功能等作用［6］。

2 前列地尔的常见剂型及研究进展

前列地尔已上市的剂型有普通粉针剂、粉针剂易于保存，不良反应有与注射部位相关的疼痛、瘙痒，恶心、呕吐等消化系统反应，头痛、头晕等神经系统反应。前列地尔的脂肪乳水针注射剂(凯时)，增加了药物的稳定性，对病变血管有特殊亲和性，具有靶向性、高效性、不良反应低的特点。前列地尔尿道栓、前列腺素E1乳膏(比法儿)用于勃起功能障碍。新剂型有注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体，前列地尔普通冻干粉、前列地尔冻干粉(环糊精包合物)，前列地尔脂肪乳冻干粉，鼻粉剂和口腔制剂(舌下片、口腔贴片、口腔含片)，注射用前列地尔胶束，这些剂型均有助于提高药物稳定性，减少刺激性［7］。

传统的PGE1粉针剂在体内代谢很快，每通过1次肺循环有80%被灭活，需采用大剂量(100～200 μg)、长时间(5 h)持续静脉给药。前列地尔注射液(凯时)是将前列地尔封入直径0.2 μm的脂质微球中，分散于水相中形成脂肪乳注射液，由于脂微球的包裹，使前列地尔不易失活，具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥扩张血管、抑制血小板凝集的作用。该制剂的靶向部位是病变的、炎性反应的、痉挛的血管，机制如下:正常血管的内壁光滑而致密，脂微球附着很少，病理状态下血管内壁粗糙，血流由平流变为湍流，内壁细胞间隙炎症时也可扩大至200 nm以上，脂微球就可以吸附、嵌顿在这些部位。由于采用了脂微球，大大减少了肺灭活，可在病变部位聚集，缓慢释放药物，作用维持24 h，在病变处的药物浓度可达普通制剂的10～20倍［8］。

3 前列地尔在糖尿病并发症治疗中的应用

许多研究表明前列地尔治疗糖尿病肾病可降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮;治疗糖尿病周围神经病变，可改善运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV);治疗糖尿病足等皮肤感染可改善血液黏度、改善症状。前列地尔在呼吸系统疾病、循环系统疾病、消化系统疾病等方面也有广泛的应用。

3.1 治疗糖尿病肾病 蒋晓宇［9］用前列地尔(凯时)治疗早期糖尿病肾病(Ⅲ期)36例，24 h尿微量白蛋白排泄率较对照组(36例)明显下降(P＜0.01)，3例用药后出现注射部位血管疼痛，减慢滴速后症状消失。

郭世彪等［10］用前列地尔(白求恩医科大学研制)治疗糖尿病肾病30例，4周后24 h尿白蛋白排泄率、尿β2微球蛋白较治疗前有显著下降(P＜0.01)，24 h尿白蛋白排泄率较对照组20例(国产依那普利)有显著差异(P＜0.05)。

陈枫等［11］用前列地尔(凯时)治疗糖尿病肾病42例(分为临床期肾功能正常组和临床期肾功能不全组2个亚组)，4周后治疗组24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮较治疗前下降(P＜0.01)，对照组与治疗前相比差异无统计学意义。

刘鸿、陈石先［12］用前列地尔(凯时)治疗糖尿病肾病35例并进行3个月随访，治疗14 d后24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白较对照组31例降低(P＜0.05)，治疗后3个月随访指标无明显回升。

欧亚萍［13］用前列地尔治疗糖尿病肾病26例，与对照组26例(厄贝沙坦)相比4周后肾小球滤过率均下降(P＜0.01)，血肌酐水平下降(P＞0.05)，两组24 h尿蛋白无明显变化。

3.2 治疗糖尿病周围神经病变 谢壮丽［14］用前列地尔(凯时)治疗2型糖尿病周围神经病变86例，治疗后正中神经、腓神经的运动神经传导速度、感觉神经传导速度较对照组80例(仅控制血糖)有显著差异(P＜0.01)。

闫济民［15］用前列地尔治疗糖尿病周围神经病变42例，与对照组44例(弥可保治疗)相比，正中神经、腓神经的运动神经传导速度及感觉神经传导速度、疗效差异有统计学意义(P＜0.05)。

殷红伟［16］用前列地尔治疗糖尿病周围神经病变40例，2个疗程后正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度及感觉神经传导速度较治疗前有不同程度改善(P＜0.05)。

李红梅、林静［17］用前列地尔治疗糖尿病周围神经病变58例，治疗后症状明显改善，正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经的运动神经传导速度及感觉神经传导速度较治疗前有不同程度改善(P＜0.05)，血管内径与血流量较治疗前明显改善(P＜0.05)。

马开颜、李青［18］治疗糖尿病周围神经病变66例，总有效率89.39%，对照组22例(甲钴胺治疗)58.10%(P＜0.05)，治疗前后正中神经、腓总神经的运动神经传导速度、感觉神经传导速度明显改善。

3.3 治疗糖尿病皮肤溃疡 刘启亮等［19］用前列地尔脂微球制剂治疗糖尿病性皮肤溃疡36例，包括颈部、手背、小腿、踝部、足背、足掌、足趾溃疡，总有效率77.78%，用药4周后血浆黏度、全血黏度及血小板聚集率均有下降，与对照组35例(静脉滴注丹参400 mg/次)和治疗前相比有显著差异(P＜0.01)。

3.4 治疗糖尿病足 郭爱珍［20］用前列地尔(凯时)治疗糖尿病足50例，总有效率86%，与对照组22例(银杏叶提取物)相比有显著差异(P＜0.01)。使用前列地尔2周左右，创口处新鲜肉芽开始生长，用药4周时大部分患者跛行、麻木症状明显改善，6周后胫后神经传导速度明显加快。余韩波［21］用前列地尔治疗糖尿病足28例，总有效率89.3%，与对照组28例(丹参注射液治疗)相比有显著差异(P＜0.05)。

3.5 前列地尔的其他应用 治疗慢性肾功能不全:前列地尔可以抑制免疫反应，抑制免疫复合物和抗体形成，抑制炎性细胞浸润和细胞因子的活化。直接作用于血管平滑肌，扩张肾动脉和抗血小板聚集，增加肾血流量和肾小球滤过率，改善肾小球内高压力和高凝状态，降低尿蛋白含量和改善肾功能。李凤玲［22］用前列地尔注射剂(凯时)治疗糖尿病肾病、高血压性肾病、痛风性肾病、慢性肾炎及其他疾病引起的慢性肾功能不全35例，患者血尿素氮、肌酐、尿酸、尿量治疗后有明显变化(P＜0.05)，24 h尿蛋白下降显著(P＜0.01)。

前列地尔尚可用于治疗心绞痛、心力衰竭、肺心病、肺动脉高压、周围动脉硬化闭塞症、心肌梗死、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性肺栓塞、肺结核大咯血、支气管哮喘、慢阻肺、脑梗死、肺性脑病、肝性脑病等［23］。

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［3］白丽娜，周旻，李月红．前列地尔脂微球载体制剂的药理作用机制的研究进展．中日友好医院学报，2008，22(1):47．

［4］佟晶洁，刘小燕，傅增泮．前列地尔对糖尿病肾病患者血液流变学及尿白蛋白作用的过程．中华实用诊断与治疗杂志，2008，22(8):592-594．

［5］屈宝泽，王化洲．前列地尔对血管内皮保护作用的实验研究．中国误诊学杂志，2005，5(13):2402．

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［7］王学工，肖明辉，唐晓波，等．前列地尔的剂型及研究新进展．黑龙江医药，2008，21(6):37-39．

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［23］程祝海，丁森林，罗卫国．前列腺素E1的临床应用进展．中国药业，2006，15(1):79-80．