抗病毒药物在儿童的应用及安全性

孙丽红

病毒是危害人类健康的一种重要病原体，具有高度的传染性，且是许多其他疾病的病因。近年来，随着病毒变异的不断上升，抗病毒药在我国医院药房的用量也在逐年增加，其年销售额以平均15%的速度增长。除传统的抗病毒药外，新一代抗病毒药不断涌现，各种药物之间的药代动力学、抗病毒效能、临床应用的安全性各不相同，在治疗不同疾病时效果存在很大差异。尤其在儿童这个特殊人群，部分抗病毒药尚缺乏长期、深入的临床研究，如何正确选择和合理使用抗病毒药应引起儿科医生足够的重视。

1 抗病毒药的分类及作用机制

1.1 逆转录酶抑制药物

1.1.1 核苷类抗病毒药物 齐多夫定是美国食品与药品管理局批准用于爱滋病的第一个药物。齐多夫定在体内磷酸化，形成活化型齐多夫定三磷酸，后者以假底物形式竞争病毒逆转录酶，幷渗入到正在合成过程中的单链DNA中，终止DNA链的延伸。拉米夫定是近年来新开发的一种高效抗病毒药，该药对爱滋病毒和乙型肝炎病毒均有很强的抑制作用。同类药物有地丹诺辛、扎西他宾、阿波卡韦。

1.1.2 非核苷类抗病毒药物 用于临床的药物有奈韦拉平、地拉韦定。此类药物直接与病毒逆转录酶的活性中心结合，阻断逆转录酶的活性，并特异性地抑制病毒的复制。奈韦拉平还可用于艾滋病感染的孕产妇，防止艾滋病母婴间传播。

1.1.3 蛋白酶抑制剂 目前人们逐渐认识到，艾滋病的gag基因编码的前体蛋白P55由艾滋病蛋白酶催化进行水解，这一过程对于产生具有感染能力的成熟艾滋病病毒至关重要。奈非那韦、利托那韦、英地那韦等药物通过与艾滋病蛋白酶的活性位点可逆性地键合而起作用。

1．2 抗流感病毒药物

1.2.1 扎那米韦 是抗流感病毒的神经氨酸酶(唾液酸酶)抑制剂。神经氨酸酶为呼吸道病毒复制的关键酶，可使唾液酸和细胞表面蛋白间的化学键断裂，从而使流感病毒从感染细胞中释放，并在呼吸道中传播。扎那米韦可选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶，抑制流感病毒的复制。该药口服生物利用度极低。奥塞米韦是首个口服有效的神经氨酸酶抑制剂，生物利用度达80%。口服吸收后在人体内肝脏酯酶的作用下迅速转化为活性成分，对甲、乙型流感均有效。

1.2.3 金刚烷胺 阻断病毒复制周期中的包膜蛋白的通道功能，从而抑制病毒的复制。本药特异性抑制甲型流感病毒，对乙型流感病毒无效。

1.3 抗肝炎病毒药物

1.3.1 干扰素 是具有多种生物活性的糖蛋白，通过诱导机体组织细胞产生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的复制。分I型和II型两大类。

1.3.2 恩替卡韦 恩替卡韦对野生型和耐拉米夫定的HBV具有较好的作用。对HBV聚合酶基因突变的分析提示了恩替卡韦对野生型HBV是有效的，而对耐拉米夫定的突变体则部分有效。葛兰素史克公司己将恩替卡列入抗病毒联合用药，治疗包括由对抑制病毒复制的核苷非核苷抑制剂耐药的HBV突变体引起的HBV感染［1］。

1.3.3 甘草甜素 甘草甜素由甘草中提取，已广泛用于治疗慢性病毒性肝炎。该药本身有免疫调节活性，可诱生干扰素，增强巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性。

1.4 抗疱疹病毒药物

1.4.1 阿昔洛韦 是目前抗疱疹病毒感染的首选药物，在体内可被转化为三磷酸化合物，干扰疱疹病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒复制。口服生物利用度低，血浆半衰期短，治疗新生儿单纯疱疹病毒感染、单纯疱疹病毒性脑炎和免疫抑制儿童的原发性水痘(带状疱疹)。

1.4.2 伐昔洛韦 为阿昔洛韦的前体药物，能迅速代谢为具有抗疱疹病毒活性的阿昔洛韦及人体必需氨基酸L-缬氨酸。用于治疗带状疱疹比阿昔洛韦更有效。伐昔洛韦吸收好，转化快，药物浓度明显高于口服母体药物所形成的浓度。

1.4.3 更昔洛韦 在体内可被转化为三磷酸化合物，后者与鸟苷三磷酸竞争相应的酶，而抑制病毒DNA合成。其抗巨细胞病毒作用强于阿昔洛韦。

1.4.4 溴己烯基脱氧鸟苷 对疱疹病毒有高度亲和力，对带状疱疹病毒、Ⅰ型单纯疱疹病毒的lC50为阿昔洛韦的1/100。

1.4.5 二十二烷醇 是由22个碳原子串联而成的，通过抑制HSV包膜与细胞膜之间的融合，抑制HSV感染。T1/2为3 h，用于治疗复发的口腔及面部疱疹。本品于2000年被美国批准，已作为非处方药在市场销售。

1.5 抗呼吸道合胞病毒药物

1.5.1 利巴韦林 为鸟苷类似物，在体内外可抑制多种DNA和RNA病毒核酸合成、阻止病毒复制，属广谱抗病毒药，是目前用于治疗呼吸道合胞病毒感染的首选药物，也是治疗流行性出血热的首选药物。可口服、吸入和静脉给药，吸入给药(加蒸馏水10 ml稀释)全身不良反应少，效果肯定。

1.5.2 盐酸阿比朵尔 为非核苷类化合物，可通过直接杀伤病毒和诱导内源性干扰素产生发挥抗病毒效应。主要用于甲、乙型流感病毒感染的防治。新近研究表明，该药对呼吸道合胞病毒也有明显杀伤和抑制作用。

1.5.3 帕利珠单抗 为合成人源化呼吸道合胞病毒单克隆抗体，可明显抑制糖蛋白上A位点抗原决定蔟的表达，从而抑制呼吸道合胞病毒的复制。推荐预防剂量为15 mg/kg，于流行季节每月肌内注射1次。

1.6 抗肠道病毒药物 目前药物只有普来可那立，其主要通过与肠道病毒的蛋白衣壳结合而干扰肠道病毒对宿主细胞的吸附和脱壳，具有广谱抗微小RNA病毒活性。该药口服生物利用度高，半衰期长，能渗透至脑脊液内。常用于肠道病毒性脑膜炎患儿。最近研究显示，其可用于治疗新生儿肠道病毒感染(耐受性好)。

2 抗病毒药的儿童药代动力学特征

在儿童这个特殊人群所进行的抗病毒药药代动力学研究很少，尤其是在婴幼儿。目前临床应用的50余种抗病毒药中，仅20余种有儿童的相关研究资料，一般认为有以下共同特征:①口服易吸收，1～3 h达血药浓度高峰。②儿童半衰期和作用持续时间较成人短。③主要经肾脏排泄。

3 抗病毒药在儿童的应用及安全性评价

病毒性疾病是人类常见病、多发病。儿科许多疾病均由病毒引起，对病毒感染患者，如果处理不当，容易引起院内感染，小儿患者更是如此。近几年来，病毒引起人类疾病较其他病原体感染更为多见，抗病毒药物有所增加。

3.1 抗病毒药在儿童常见疾病中的应用

3.1.1 水痘(带状疱疹) 水痘是儿童常见传染病，阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、溴呋啶等广泛应用于新生儿单纯疱疹病毒感染、单纯疱疹病毒性脑炎和原发性水痘。更昔洛韦有致癌和影响生殖能力的远期毒性，儿童使用本药应充分权衡利弊，哺乳妇女在用药期间应停止哺乳。

3.1.2 流行性感冒(简称流感)，是由流感病毒引起的一种呼吸道传染病。利巴韦林，具有广谱抗病毒作用，对RNA病毒、DNA病毒均有作用，但对RNA病毒的作用远高于DNA病毒。美国已批准该药雾化制剂治疗儿童呼吸道合胞病毒感染。奥塞米韦和扎那米韦均可用于流感的治疗和预防。二者治疗流感患儿，可缩短病程。发病后24 h内使用较24～48 h使用效果更明显。奥塞米韦口服的生物利用度高达75%。扎那米韦适用于流感早期，且越早给药效果越好，扎那米韦口服生物利用度低，临床上使用雾化制剂。

3．1.3 肝炎 HBV、HCV感染为世界性的传染病，儿童多通过母婴传播而获得肝炎病毒感染。近年来，抗HBV、HCV治疗有较快的发展，抗HBV药物有α-干扰素、peg-干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等，抗HCV药物有α-干扰素、利巴韦林，以上药物在成人患者中有较多研究，并取得良好的效果，有研究者用干扰素α、利巴韦林、金刚烷胺联合治疗方案能够逆转干扰素α抵抗状态［2］。但目前在儿童中能使用的药物较成人有限。美国批准α-干扰素、拉米夫定用于2岁以上儿童慢性乙肝的治疗，我国批准于12岁以上儿童慢性乙肝的治疗。美国准许α-干扰素或α-干扰素联合利巴韦林用于3～17岁儿童丙型肝炎的治疗。

3.1.4 艾滋病 母婴传播是儿童感染艾滋病的主要途径，婴儿和儿童HIV感染约90%是通过母婴传播(垂直传播及母乳喂养)而获得，在生后1年内有38%死亡，2年内有55%的儿童死亡，很少能长大成人。在儿童使用的药物有司他夫定和齐多夫定、拉米夫定和恩曲他滨、地达诺新、依法韦仑、奈韦拉平。恩夫韦地也获准在儿童使用。

3.2 抗病毒药不良反应与儿童应用的安全性

3.2.1 中枢神经系统毒性主要在使用EFV治疗的患者中常见。患者神经系统症状包括注意力不集中、头晕、失眠、噩梦以及罕见的幻觉［3］，长时间使用可影响婴幼儿认知功能发育和学龄儿童的学习表现。部分儿童可出现与抑制相反的激惹、多动和抽搐等症状。

3.2.2 肾毒性 随着抗病毒药物的日益广泛应用，有关抗病毒药物导致肾脏损害的病例报告也日益增多.抗病毒药物主要以原形经肾脏排泄，由于在尿液中溶解度较低，在大剂量使用或有效血溶量不足时，多能形成结晶、沉积于肾小管，从而导致肾小管内阻塞引发急性肾衰竭。常见的药物如下:阿昔洛韦、更昔洛韦、地那韦、西多福韦等。

3.2.3 胃肠道反应 这可能是最常见、也是最早出现的不良反应。在我国使用的一线抗病毒药物几乎都可引起胃肠道反应。患者主要症状包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。

3.2.4 肝脏毒性 几乎所有的抗病毒药物都存在肝脏毒性，并且许多使用联合抗病毒治疗的患者可出现无症状的转氨酶升高。

3.2.5 过敏反应 所有药物均可出现过敏反应。过敏反应通常发生在药物使用后最初的6周，患者常表现为斑丘疹、发热、黏膜改变和转氨酶升高。

由于目前病毒性疾病的病原学诊断尚未进入儿科临床实验室的常规检查，使医师无法做出或者忽略具体的病原学诊断，而且，除少数几种病毒外，缺乏特异、有效的抗病毒治疗药物［4］。这就给医师的诊断和治疗带来困难，要求儿科临床医师要深入认识小儿病毒性疾病的病因、病理生理、临床表现特点，并根据抗病毒药物的特点，合理用药。

［1］Tenney DJ，Levine SM，Rose RE，et al．Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions invirusalready resistant to Lamivudine．Antimicrob Agents Chemother，2004，48(9):3 498

［2］祁利强，夏雪山，抗丙肝病毒药物．食品与药品，2007，9(06A):66．

［3］AdkinsJC，NobleS．Efavirenz．Drugs，1998，56(6):1055-106．

［4］董永绥，方峰．在诊治小儿病毒性疾病中亟待解决的问题．中华儿科杂志，2002，40(7):75．