卡介苗在表浅性膀胱癌治疗中的应用

刘东亮 王宇 石海燕

卡介苗在表浅性膀胱癌治疗中的应用

刘东亮 王宇 石海燕

表浅性膀胱癌;卡介苗;免疫治疗

表浅性膀胱癌的治疗包括手术、化疗及膀胱灌注免疫治疗，其中免疫治疗是最有希望、最有潜力的方法，卡介苗是其代表药物，受到广泛关注。本文对卡介苗膀胱灌注治疗表浅性膀胱癌的现状和进展进行综述。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，预防膀胱肿瘤复发、推迟疾病进展一直是表浅性膀胱癌治疗上的重要难题。卡介苗是由强毒的牛型结核杆菌经过13年传种230代所得的减毒牛型结核杆菌悬液制成的活菌苗，最早用于结核病的预防。大量的随机对照试验及临床实践证实，卡介苗膀胱灌注在预防术后肿瘤复发、推迟疾病进展、提高生存率和延长生存时间等方面是一种有效的免疫疗法［1］。

1 卡介苗治疗表浅性膀胱癌的作用机制

卡介苗治疗表浅性膀胱癌的确切作用机制至今还不十分清楚，但有研究证明，卡介苗抗肿瘤效应是局部免疫机制，并且还有赖于免疫系统的完整性。卡介苗的抗肿瘤效应首先依赖于其必须与肿瘤细胞、膀胱黏膜上皮细胞黏附，然后被肿瘤细胞、膀胱黏膜上皮细胞和巨噬细胞吞噬并以强烈的抗原信号诱导CD4、CD8、巨噬细胞等大量免疫细胞浸入肿瘤及膀胱黏膜组织内，产生一系列免疫因子，最后促使T细胞和NK细胞直接或间接对肿瘤细胞进行杀伤［2］。

2 卡介苗治疗表浅性膀胱癌的应用

2.1 单独应用卡介苗治疗表浅性膀胱癌 临床研究表明，表浅性膀胱癌TURB-t术后应用卡介苗膀胱灌注，能有效预防肿瘤复发和疾病进展。Shelley等［3］对卡介苗膀胱灌注预防表浅性膀胱癌TURB-t术后肿瘤复发的系统评价表明，TURB-t术后辅以卡介苗膀胱灌注与只行TURB-t术相比，能有效地预防肿瘤复发。Sylvester等［4］对卡介苗膀胱灌注预防表浅性膀胱癌TURB-t术后疾病进展的Meta-分析表明，TURB-t术后辅以卡介苗膀胱灌注与只行TURB-t术相比，能有效地预防疾病进展。此外，卡介苗与化疗药物相比，能更有效地预防表浅性膀胱癌TURB-t术后肿瘤复发;但两者在推迟疾病进展方面没有差别［5］。

尽管卡介苗应用于表浅性膀胱癌的治疗有良好的疗效，但是长期灌注卡介苗存在明显的副作用［6］，并且约30%的患者随着病程的延长仍然会复发和进展。

2.2 卡介苗提取物治疗表浅性膀胱癌 Morales等［7］观察了61例用分枝杆菌细胞壁提取物行膀胱灌注治疗的膀胱癌患者。尽管卡介苗的各种提取物与亚细胞成分都有着不同程度刺激宿主产生免疫应答反应，但是在临床实践中仍以卡介苗菌苗介导的免疫效应最强，预防与治疗浅表性膀胱肿瘤的临床效果最佳。

2.3 卡介苗联合化疗药物治疗表浅性膀胱癌 卡介苗联合化疗药物行膀胱灌注治疗，若化疗药物先于卡介苗行膀胱灌注，则化疗药物在膀胱黏膜上皮产生的炎症使膀胱黏膜上皮破解，于基底膜上暴露出更多的纤维蛋白黏着点，使卡介苗能更有效的黏附，从而产生更有效的抗肿瘤效应;若卡介苗先于化疗药物行交替膀胱灌注，则卡介苗在膀胱黏膜上皮所产生的炎症也很有利于化疗药物黏附于膀胱黏膜上皮并渗透，从而发挥更有效的抗肿瘤效应。

2.4 卡介苗联合细胞因子治疗表浅性膀胱癌 干扰素γ、干扰素α-2b和白细胞介素12已被临床采用与卡介苗联合灌注治疗表浅性膀胱癌。O’Donnell等［8］于2004年报道的美国关于卡介苗联合干扰素α-2b膀胱灌注治疗表浅性膀胱癌的多中心二期临床研究结果，进一步证实了卡介苗联合干扰素α-2b治疗表浅性膀胱癌的有效性。

2.5 重组卡介苗治疗表浅性膀胱癌 重组卡介苗既保留了卡介苗作为一种免疫刺激物，诱导机体非特异性免疫的作用，同时又作为外源性基因的表达载体，通过高效表达多种细胞因子或者增加保护性抗原的表达，促进免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，从而增强其抗肿瘤效应。

3 卡介苗治疗表浅性膀胱癌存在的问题

大量的临床试验已证实卡介苗膀胱灌注是治疗表浅性膀胱癌的一种有效措施。但是，对于卡介苗膀胱灌注时的药物剂量和疗程，目前没有统一的标准。如何选择最佳的卡介苗灌注剂量和最适合的灌注方案，以达到有效地预防肿瘤复发和疾病进展，并同时保持具有较好的耐受性，仍然需要进一步的研究与总结。

［1］Patard JJ，Rodriguez A，Leray E，et al.Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Treatment Improves Patient Survival in T1G3 Bladder Tumors.European Urology，2002，41:635-42.

［2］Bohle A，Brandau S.Immune mechanisms in bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer.J Urol，2003，170:964-9.

［3］Shelley MD，Kynaston H，Court TJ，et al.A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer.BJU International，2001，88:209-16.

［4］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Lamm DL.Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials.J Urol，2002，168(5):1964-70.

［5］Huncharek M，Kupelnick B.The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder:a meta-analytic comparison of chemotherapy versus bacillus Calmette-Guerin immunotherapy.Am J Clin Oncol，2004，27:522-8.

［6］Koya MP，Simon MA，Soloway MS.Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder.J Urol，2006，175:2004-10.

［7］Morales A，Chin JL，Ramsey EW.Mycobacterial cell wall extract for treatment of carcinoma in situ of bladder.J Urol，2001，166:1633-8.

［8］O’Donnell MA，Lilli K，Leopold C，et al.Interim results from a national multicenter phaseⅡtrial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alfa-2b for superficial bladder cancer.J Urol，2004，172:888-93.

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