别嘌呤醇致重症药疹13例临床分析

汪小柳 李锐 董丹 郭田章

别嘌呤醇是治疗高尿酸血症及痛风的主要药物之一，近年来该药引起的重症药疹逐渐增多，其临床表现除了皮肤表现外，还有发热和多器官受累。现对2006年10月至2010年5月我科收治的因别嘌呤醇引起的13例重症药疹进行临床回顾性分析，结果如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 13例患者中男11例，女2例;年龄35～75岁，平均55.6岁;所有患者均有痛风病史。部分患者同时合并其他基础疾病，其中高血压4例，糖尿病3例，慢性肾炎、肾功能不全3例，肝硬化合并先心病1例，慢性胃炎1例。潜伏期7～50 d，平均26.7 d。

1.2 临床表现 诊断为重症多形红斑型(erythema multiforme major，EMM)7例，表现为全身水肿性红斑、丘疹;大疱性表皮坏死松解型(toxic epidermal necrolysis，TEN)者1例，可见全身广泛红斑的基础上出现松弛性水疱、大疱，尼氏征阳性，酷似浅Ⅱ度烫伤。皮损触痛明显;剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis，ED)者5例，表现为全身皮肤弥漫性潮红、肿胀，早期有渗出，后期大量脱屑;所有患者均伴有口、眼、或外生殖器黏膜的损害。13例患者均有不同程度的发热，其中体温超过39℃者9例。

1.3 实验室检查 白细胞计数＞10×109/L者10例，最高为22×109/L，嗜酸性粒细胞数升高(＞100×106/L)者7例;肝功能异常者7例，主要是谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高;肾功能异常者6例，主要是血肌酐、尿素氮升高;尿蛋白阳性7例，尿隐血阳性3例;心电图异常者3例。

1.4 治疗 确诊后立即停用别嘌呤醇。早期予较大剂量糖皮质激素治疗，相当于强的松75～100 mg/d的皮质类固醇激素静脉滴注，病情稳定后每5～7 d。减量1次，每次减量1/4～1/6，先快后慢，减至40 mg/d后改为强的松口服，渐减量至停药;支持治疗包括碱化尿液、多饮水，加速药物的排泄;控制并发疾病，合并肝肾损害时予以积极保肝、护肾治疗，同时加强营养，纠正水电解质平衡紊乱，预防和控制感染。护理方面是加强眼部、口腔和外阴黏膜的护理，皮损严重、糜烂面大的患者应采用暴露疗法，及时更换无菌床单及床上用品，以免继发感染。

2 预后

11例患者痊愈出院，2例(ED型)死亡;住院时间16～51 d，平均为(32±13.6)d。其中1例患者继发肺部感染、多脏器功能衰竭死亡;另1例合并肾功能不全患者因并发肾功能衰竭转入我院重症监护室抢救，后继发全身器官衰竭、高血钾经抢救无效而死亡。

3 讨论

由于饮食结构的改变，高尿酸血症及痛风患者逐渐增多，别嘌呤醇引起的药疹也有逐年上升的趋势，高达2%［1］。别嘌醇及其代谢产物异黄嘌呤均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成［2］。别嘌呤醇在体内代谢慢，Sullivan等则认为与遗传有关的慢乙酰化的个体易造成药物积蓄［3］。别嘌呤醇引起的重症药疹，由于发病年龄大，且老年患者因基础疾病多伴有肝肾功能障碍，药物反应使肝肾功能进一步受损，因此别嘌呤醇在体内积蓄中毒的反应使药疹较为严重，病程迁长，若治疗不当或骤停糖皮质激素，极易造成症状“反跳”，加重病情，甚至死亡。

本组资料在临床上有以下特点:①三型药疹中以EMM型最常见，占7例，占53.8%;其次为ED型。发病年龄主要为中老年。在本组中年龄最小者35岁，最大者75岁，平均为55.6岁。男女比例为5.5:1，这与痛风的好发年龄、性别基本一致。②潜伏期长。本组中最长50 d，最短7 d，平均为26.7 d。痛风患者多为中老年患者，并伴有不同程度的肾脏损害，因此该药在体内代谢时间延长，易造成蓄积，从而使潜伏期较一般药疹长;③患者多出现发热，本组中所有患者均有发热，且就诊时超过39℃者有9例(占70%)，所有患者在排除肺部感染的前提下，发热考虑由别嘌呤醇药疹引起。12例患者经过使用足量的糖皮质激素治疗3～4 d后体温均恢复正常。还有1例患者早期糖皮质激素用量不足，患者体温一直控制不理想(波动于39℃左右)，在排除全身感染因素后，遂加大激素用量，体温才得以控制。发热与病情程度密切相关，因此体温对于评价病情是否控制至关重要;④病程一般较长。住院时间为16～51 d，平均为(32±13.6)d;⑤内脏受损常见，主要表现为肝肾功能受损。由于别嘌呤醇药疹患者都为中老年，且伴有不同程度肾脏损害，该药疹又加重了肾脏受累程度，表现谷丙转氨酶、尿素氮及肌酐升高。治疗上应嘱患者卧床休息，及时予保肝、护肾、碱化尿液等治疗。文献报道，静脉滴注还原性谷胱甘肽对于护肝有较好疗效，并补充多种维生素［4］;⑥别嘌呤醇药疹在治疗上仍以大剂量糖皮质激素为主。TEN型病情进展迅速，早期所需激素量相对较大，病情控制后则快速度减量，从而缩短用药时间和减少激素的副作用。ED型患者治疗过程中易出现病情反复，故撤减激素时速度宜慢。

别嘌呤醇所致的重症药疹病情重，死亡率高［5，6］，患者的预后与以下因素相关:①是否及时停用致敏药物。这对赢得宝贵的抢救时间极为重要。②年龄大者，预后差。本组死亡的2例患者年龄均超过65岁。③药疹类型。我们的经验发现，重症药疹中EMM型预后相对较好，ED型因病情反复，容易麻痹患者和临床医生，预后最差。死亡的2例患者均为剥脱性皮炎型药疹。④糖皮质激素的使用情况。激素的应用为本病的首选用药，应早期及时、足量用药，以保证药物的摄入。⑤肾功能受损重者，预后差。文献报道，重症药疹的肾功能损害重，预后差，病死率高［6］。本组中死亡的2例患者肾功能均出现了严重的肾功能损害。⑥是否合并感染。本组资料中1例ED型患者好转出院后激素减量过程中擅自停用激素，导致皮疹复发，患者再次入院时需重新加大激素用量，期间继发了肺部感染、多脏器功能衰竭而死亡。

总之，随着人口的老化，痛风患者越来越多，因其服用的别嘌呤醇诱发药疹和重症药疹也越来越多，在预防上建议临床医生在治疗痛风时，应谨慎选择别嘌呤醇，一旦出现药物过敏，立即停药，及时治疗。此外在饮食上患者应注意避免食用嘌呤含量较高的食物，如动物的内脏、蛋、海鲜等。

［1］LEE H Y，AR IYASINGHE J TN，TH IRUMOOTHY T.Allopurinol hypersensitivity syndrome:a preventable severe cutaneous adverse reaction.SingaporeMed J，2008，49(5):384-387.

［2］中华人民共和国药典.临床用药须知，化学药和生物制剂卷.人民卫生出版社，2005，731.

［3］Sullivan JR，Shear NH.The drug hypersensitivity sydrome:What is the pathogenesis?.Arch Dermatol，2001，137(3):357-364.

［4］许国铭，李石.现代消化病学.人民军医出版社，1999:1009-1010.

［5］沈新.56例别嘌呤醇药疹的临床特征回顾性分析.上海第二医科大学学报，2002，22(3):221-226.

［6］陈磊，潘萌，郑捷.别嘌呤醇所致各型药疹的预后与肾功能的关系.中华皮肤科杂志，2000，33(2):102-103.