如何进行糖尿病预防—评NAV IGATOR研究

田国祥,魏万林

2型糖尿病在全球已呈流行趋势,国际上也开展了很多旨在减少其发病率的临床试验。糖尿病流行的首要原因是饮食过量、运动减少以及由此导致的肥胖,纠正这些基本生活方式的改变在减少糖尿病的累积发病率方面产生了主要的和一致的效果,同时,生活方式干预也减少了心血管疾病的危险因素。糖尿病的一些治疗药物也在减少了糖尿病发生率方面进行了研究,二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、噻唑烷二酮类罗格列酮均已被证明不同程度的减少糖尿病发病率。糖尿病预防计划 (NCT00004992)和其长期结果研究 (NCT00038727),将受试者随机分为生活方式干预组、药物治疗组和安慰剂组,结果显示,与安慰剂比较生活方式干预较二甲双胍的效果更为显著 (生活方式干预 3年减少糖尿病发生率 58%,10年减少糖尿病发生率 34%,二甲双胍相应的 3年减少 31%和 10年减少 18%)。

虽然减少糖尿病发病率很重要,但这些研究对公共健康的影响,关键还是取决于对糖尿病的预防能否转化为减少糖尿病特定长期并发症,及改善非特异性的心血管疾病。因此,能够降低血糖、阻止或延缓糖尿病的进展、减少心血管疾病的安全、经济、可接受的干预措施才是最为可取的。

NAV IGATOR研究者报告了那格列奈和缬沙坦对糖耐量受损患者预后研究的结果,研究观察了那格列奈和缬沙坦对高危人群糖尿病发生率和心血管事件的影响。这项研究虽为有效析因设计研究,但那格列奈和缬沙坦的研究结果在杂志单独发表,两者之间没有交叉,却好像这是两个平行的试验,该报告掩盖 NAV IGATOR的既定目标,即研究两个研究药物的综合疗效 (这些结果只是简短的补充在报告附录 1中)。

纳格列奈属于美格列奈 (meglitinide)类降糖药物,已被证明可以降低餐后血糖,而餐后血糖升高是最常见的糖尿病的发展途径,此外,餐后高血糖 (或口服葡萄糖糖耐量试验高血糖)较空腹血糖水平与心血管疾病危险性更密切相关。研究者们对于确定餐后血糖升高和心血管疾病是否存在因果关系的产生了浓厚兴趣,因此设计试验来进行验证,那格列奈由于具有其快速作用、相对较低低血糖风险而入选,而选择缬沙坦来抑制肾素血管紧张素轴背后的理由并不太清楚。临床试验的二次分析表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂 (ARBs)与糖尿病的发生率降低有联系,但是,唯一直接验证 ACEI是否会预防糖尿病临床试验,未能显示其对糖尿病预防或对胰岛素抵抗及β-细胞的功能有任何有益的影响。

NAV IGATOR研究的结果在很大程度上是阴性的。没有一个药物 (或组合,四分之一受试者同时服用两药)能减少主要心血管疾病结果。唯一的阳性结果即缬沙坦降低糖尿病的发病率说服力也不强。平均随访 5年,与安慰剂相比缬沙坦相对减少 14%和绝对减少 3.7%糖尿病发生率,使之成为迄今此类研究中作用最弱的药物。

令人遗憾的是,NAV IGATOR研究并没有明确回答降低餐后血糖是否能减少心血管疾病或糖尿病的发病率。缬沙坦未能减少心血管疾病发生但却降低糖尿病的发病率产生了积极作用,这一结果令人惊讶!既往研究显示 ACEI和ARBs可使糖尿病患者的心血管病获益,达到降低血压的预期时也可减少心血管疾病。而 NAV IGATOR研究中,失访率很高 (13%),脱离 ACEI或 ARBs的受试者再分配进入安慰剂组 (24%),及缬沙坦不依从性 (34%)则表明其缺乏心血管疾病的效果。

NAV IGATOR的研究结果并不支持降低餐后高血糖在预防糖尿病和减少心血管疾病中具有特殊作用的论点。那格列奈除了两倍增加低血糖发生率外,其他收效甚微。尽管研究者认为,与潜在使血糖恶化的抗高血压药物相比,缬沙坦预防糖尿病的功效可能使其成为首选药物,但事实是缬沙坦对糖尿病的预防效果相对较弱并且不能降低心血管疾病发生率。糖尿病预防仍是非常重要的公共卫生问题,但现在我们还是应回避这两个药品,在特定的人群可使用有效的生活方式干预和二甲双胍来对抗糖尿病流行。