恩替卡韦与阿德福韦酯治疗慢性乙肝所致不良反应情况的比较

赵 攀，赵沐缙，吴永杰（.解放军0医院病毒性肝炎研究室，北京 0009；.以岭药业集团，河北 石家庄 05005；.解放军总医院药材处，北京 0085）

恩替卡韦和阿德福韦酯是具有良好抗病毒疗效的核苷（酸）类似物，目前有文献认为阿德福韦酯治疗核苷初治慢性乙型肝炎患者发生不良反应的比例较高[1]。本研究采用循证医学的方法，比较恩替卡韦和阿德福韦酯治疗核苷初治慢性乙型肝炎患者12周和48周不良反应的发生情况，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索2003年1月- 2010年5月在Medline、Science Direct、Elesiver、PubMed、Embase、CBMdisk、CNKI全文数据库、维普中文期刊全文数据库、万方中文期刊全文数据库公开发表的文献，并追查了所有纳入文献的参考文献。外文数据库检索语种为英语。检索词包括“entecavir”、“adefovir”、“恩替卡韦”、“阿德福韦”等。

1.2 纳入与排除标准

纳入同时符合以下条件的研究：（1）受试者均为核苷初治的慢性乙型肝炎患者，HbeAg阳性；（2）研究类型为随机对照临床研究（randomized controlled clinical trial, RCCT）；（3）恩替卡韦用量为每天0.5 mg，阿德福韦酯用量为每天10 mg，疗程 ≥48周。排除存在下列任何情况的研究：（1）同时感染HIV、HCV、HDV者；（2）其他肝病如酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病或肝癌以及肝移植患者；（3）失代偿性肝病者；（4）综述、短篇报道、自身对照试验以及不能提供全文的文献。

1.3 判定指标

以药物不良反应发生率为判定指标。

1.4 质量控制

由2名检索人员独立检索并纳入文献，进行文献质量评价和资料提取，然后交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方研究者意见解决。质量评价主要从是否采用随机分组、分配方案是否实施盲法、是否报道了退出和失访3个方面进行，即Jadad质量评分法（1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究）。所有评价指标均用治疗后发生不良反应人数和受试对象总人数表示。

1.5 统计方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 4.2软件做Meta分析。采用相对危险度（relative risk, RR）为疗效分析统计量，检验分析研究间的异质性，并绘制森林图。当异质性检验结果提示各项研究之间具有同质性时采用固定效应模型进行分析，反之则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况

共检索到208篇文献，经逐一阅读全文并按照纳入和剔除标准筛选后最终纳入5篇RCCT研究文献。其中英文1篇，中文4篇，具体见表1。

表1 纳入文献一般情况Tab 1 Characteristic and quality of studies

2.2 研究结果

2.2.1 12周不良反应发生率的比较 有2个研究[5-6]报道的12周不良反应发生率纳入本研究，两组不良反应发生率的差异无统计学意义，P＞ 0.05，具体结果见表2。

表2 恩替卡韦与阿德福韦酯治疗核苷初治的慢性乙型肝炎12周的不良反应发生率的比较Tab 2 Comparision of incidence rate of the adverse effects induced by entecavir and adefovir for the treatment of HBeAgpositive nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B at 12th week

2.2.2 48周不良反应发生率的比较 有3个研究[2-4]报道的药物不良反应纳入本研究。各试验间无统计学异质性（χ2= 1.48，P= 0.48，I2= 0，I2＜ 50%），采用固定效应模型进行综合分析。分析结果显示，恩替卡韦和阿德福韦酯治疗核苷初治的慢性乙型肝炎患者48周不良反应发生率的差异无统计学意义（Z= 0.10，P= 0.92）。Meta分析的森林图见图1。

图1 恩替卡韦和阿德福韦酯治疗核苷初治的慢性乙型肝炎患者48周不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot analysis of the adverse effects induced by entecavir and adefovir for the treatment of HBeAg-positive nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B at 48th week

3 讨论

Meta分析通过合并多个研究结果，克服研究之间结果不一致、个体样本量小、变异大的缺陷，减少偏倚，使结果分析更为客观，为提出新的假设或试验设计提供更有力的证据。国际上公认，对于所有设计良好的临床随机对照试验的Meta分析是证明某种治疗方案（药物）的有效性和安全性最可靠的依据。本研究从检索策略、纳入和排除标准制定到文献的质量评价、信息采集和统计分析都严格按照Cochrane协作网推荐的系统评价程序、步骤进行，以森林图显示Meta分析结果。就本文而言，所纳入的文献质量较好，除1篇Jadad评分为2分外，其余均在3分以上。另外，本文所纳入的文献中有4篇为国内研究，所以本文的Meta分析结果更适合亚洲人群。

恩替卡韦为有碳环的鸟嘌呤核苷类似物，阿德福韦酯为无环腺苷类似物[7]，前者在体内磷酸激酶的作用下形成具有活性的三磷酸盐，通过与HBV逆转录酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒逆转录酶的活性；后者进入人体后形成的活性代谢产物阿德福韦二磷酸盐与HBV逆转录酶的天然底物三磷酸脱氧腺苷竞争而抑制病毒逆转录酶的活性[8]。恩替卡韦和阿德福韦酯的不良反应包括头痛、发热、肝区不适、上呼吸道症状等[9]，最近有文献报道，阿德福韦酯可引起肾小管疾病[10]。本文的Meta分析结果显示，恩替卡韦治疗组和阿德福韦酯治疗组12周（P= 0.50）和48周（P= 0.92）的不良反应发生率的差异无统计学意义，恩替卡韦和阿德福韦酯治疗核苷初治的慢性乙型肝炎的不良反应发生率相似。

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