rhTPO等四种升血小板药物临床应用评价及经济学评估

郭代红，邢午宏，陈 超，王伟兰，于 力，刘皈阳（.解放军总医院药品保障中心，北京 0085；.沈阳药科大学实习生，辽宁 沈阳 006；.解放军总医院血液科，北京 0085）

血小板是由巨核细胞产生的一种多功能的无核细胞，寿命8～11 d，具有促进血液凝固、血块收缩和保持血管内皮完整性等功能，还参与炎症、免疫和肿瘤转移等过程，是临床止血、凝血障碍的重要指标之一[1]。血小板减少的临床治疗包括血小板输注、血浆置换、细胞因子（促血小板因子药物）、中西医结合等。本文对我院目前在用的四种升血小板药物：重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,rhTPO）、重组人白细胞介素-11（rhIL-11）、氨肽素、复方皂矾丸的临床使用情况进行追踪研究，探讨不同治疗方案的升血小板疗效，并进行成本-效果分析，旨在为临床安全、有效、经济地用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用病例调查方法，进行客观的用药实时追踪。利用院“军卫一号”局域网的临床药学工作站，网上筛选2009年2-5月每日单独使用rhTPO（沈阳三生制药股份有限公司）、rhIL-11（浙江杭州九源基因工程有限公司，齐鲁制药有限公司）、复方皂矾丸（陕西郝其军制药有限责任公司）、氨肽素（丹东华盛生物制药有限公司）任何一种药物的患者。用药前后无相应检测值无法评价疗效者不予纳入。

1.2 信息收集方法

利用院内局域网上合理用药监测系统（prescription automatic screening system, PASS）实施用药即时监测。通过查阅网上病历、医嘱、诊断等提取相关资料，记录患者的姓名、ID号、性别、年龄、诊断、血小板下降原因、住院时间、出院时间、医嘱、用药前后血小板计数值、药费及住院费用等相关信息；一般患者通过电子病历追踪，重点患者、重点科室直接到临床一线，全面观察用药疗效、安全性及合理性。

1.3 疗效评判标准

以血小板计数判断疗效。显效：血小板恢复正常（≥100×109·L-1），无出血症状。良效：血小板升至50×109·L-1或较原水平上升30×109·L-1以上, 无或基本无出血症状。进步：血小板有所上升, 出血症状减轻。无效：治疗后未达到有效标准或恶化。显效、良效、进步例数合计为有效。

1.4 血小板计数等级划分

按照化疗后骨髓抑制程度，将血小板下降分为五个等级：0级为正常值（100～300）×109·L-1，1级为（75～99）×109·L-1，2级为（50～74）×109·L-1，3级为（25～49）×109·L-1，4级为（0～24）×109·L-1。

1.5 成本的计算

成本是指某特定治疗方案或药疗消耗资源的价值，本文计算的药物费用以HIS中2009年5月的价格为准，统一用货币单位表示。成本效果比采用单位效果所花费的成本来表示，比值越低，表明达到某一治疗效果所需的费用越低[2-3]。

1.6 数据的统计学处理

采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析，主要数据采用非参数检验和logistic回归分析。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选病例的信息概况

共入选病例265例，另有13例不符合纳入条件的病例被剔除。具体情况详见表1。

表1 4组治疗方案中病人的信息概况Tab 1 Information of 265 inpatients in four treatment schemes

表2 4组升血小板药物的疗效比较Tab 2 Comparison of curative effect of elevating platelet drugs in four groups

2.2 4组升血小板药物的临床疗效比较

rhTPO和rhIL-11升血小板的作用明显优于复方皂矾丸和氨肽素。4种升血小板药物的疗效比较具体见表2，采用Kruskal-Wallis test方法，χ2= 5.515，ν=3， P ＞ 0.05。

2.3 药品不良反应

调查中有1例应用rhIL-11的患者在用药第3天体温上升至38.3 ℃，停药后体温恢复正常，经因果关系判断此不良反应与rhIL-11的使用有关，其他患者无明显不良反应。

2.4 各组血小板恢复程度对比分析

2.4.1 4组患者血小板基值情况 显效的标准为血小板恢复正常（≥100×109·L-1），无出血症状。在显效组中，血小板最终都达到正常值，但血小板的基值（即用药前测量值）却有所不同，按照血小板下降程度的四个等级将血小板的基值分为五组，根据血小板的基值为血小板正常值（100～300）×109·L-1和非正常值的百分比可反映出药物的疗效。详细结果见表3。

表3 4组升血小板药物显效病例的血小板基值分布情况Tab 3 Base value distribution of platelet in the cases with marked effect

2.4.2 血小板恢复正常值的时间比较 在调研过程中，对用药后血小板计数的观察时间分为5个阶段，通过统计显效组中血小板基值为非正常值的病例恢复正常值所用的时间，可作为评定这四种升血小板药物疗效的一个标准。详见表4。

表4 4组显效病例的血小板基值为非正常值恢复正常值的不同时间分布.例(%)Tab 4 Non normal base value of platelet in cases with marked effect return to normal value in different time.case(%)

2.5 患者临床信息和疗效相关性

用药病人基本都是肿瘤患者，而对于肿瘤患者的治疗一般均会采取化疗方案，故不仅将性别、年龄作为研究信息，还把用药起始时间所在的化疗周期数列入研究因素。由于病人病因较多，在此仅对所占比率较大的病因进行分析。详见表5。

表5 不同因素对四组患者有效例数及有效率统计.例(%)Tab 5 Effect of different factors on the cases with marked effect and effective rate.case(%)

续表5 不同因素对四组患者有效例数及有效率统计.例(%)Tab 5 Effect of different factors on the cases with marked effect and effective rate.case(%)

2.6 成本-效果分析

将4组治疗方案的成本由高到低进行排列，并以成本最低的氨肽素组为对照，进行成本-效果分析，结果见表6。

3 讨论

3.1 调研入选多为肿瘤病人，其化疗最常见毒性反应是骨髓抑制，常导致药疗受限。血小板在形成白色血小板栓、释放血小板因子、促进血凝和血块收缩等方面具有重要作用[4]；血小板减少的病因有白血病、溶血性贫血、急性化脓性感染、急性失血、化疗等。临床上常采用中药、西药及血小板输注治疗。血小板悬液输注作用短暂，且多次输注后可产生抗体，降低效果并增加并发症及经血液传播疾病的几率；而使用药物升血小板可避免或减少血小板输注次数[5]。本文着重对化疗后骨髓抑制引起的血小板减少及其治疗进行探讨。

表6 4组治疗方案的成本-效果分析Tab 6 Cost-effectiveness analysis of four treatment schemes

3.2 研究涉及的四种药物均是我院临床在用药。rhTPO是我国具有自主知识产权的新药，系采用重组DNA技术经提纯而制成的全长糖基化人TPO重组蛋白，可使低谷期的血小板计数平均值升高，缩短处于低值时间，提升骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率[6-7]。rhIL-11能促进造血干细胞与巨核祖细胞增殖，并诱导巨核细胞成熟，促进巨核细胞和血小板生成，从而增加外周血小板数目[8]。复方皂矾丸为纯中药制剂，可用于放疗和化疗引起的骨髓损伤。氨肽素是从动物脏器提取的活性物质，能增强机体代谢和抗病能力，有助于血细胞增殖、分化、成熟与释放，提升白细胞和血小板数目[9]。研究中仅发现1例患者在使用rhIL-11后体温略有升高，可能是因病例有限，但也显示此类药物安全性较高。

3.3 rhTPO、rhlL-1l、复方皂矾丸和氨肽素的有效率依次为92.0%，84.6%，68.0%和65.0%。虽然用非参数检验中的Kruskal-Wallis test方法对表中数据整体进行统计后发现差异无统计学意义（P＞ 0.05）。但Crosstabs方法进行两两对比分析显示rhTPO、rhIL-1l与复方皂矾丸、氨肽素差异具有显著统计学意义。rhTPO和rhlL-1l均疗效显著，又以rhTPO疗效更好；复方皂矾丸与氨肽素疗效相似。

3.4 监测中发现，用药前血小板值的高低与药效存在相关性。选取四组的显效病例（起始值不同而终止值相同）进行统计学分析（P＜ 0.05）后发现，显效组中血小板基值低的组群占的比例越大，该药的疗效越好。表3各显效组中，血小板基值小于50×109·L-1的病例所占比例rhTPO为22%、rhIL-11为21.1%、复方皂矾丸4.8%、氨肽素3.3%，说明rhTPO、rhIL-1l对血小板计数的提升效果更明显；而对于血小板基值小于25×109·L-1的病例所占比例rhTPO为8%，rhIL-11为3.8%，可知rhTPO药效强于rhIL-1l。

3.5 为合理客观的评估药效，调研过程中也需考虑药物的达峰时间和半衰期。rhTPO、rhIL-1l达峰时间均为10～15 d左右，故将用药后血小板计数的观察时间分为每5天为一个阶段，共观察时间为25 d。另外，对于显效组的病例，血小板计数最终目标都达到正常值，但由于药效不同，所用时间长短不一；药效强弱与恢复时间长短密切相关；据此将四组中用药后血小板计数的值按照每5天一个单位进行记录，共25 d；结果表明15 d内在显效组中血小板计数能恢复到正常值病例数，占各组比例rhTPO为50%、rhIL-11为15%、复方皂矾丸19%、氨肽素14%。占各显效组比例rhTPO为92.6%、rhIL-11为83.3%、复方皂矾丸67.8%、氨肽素82.4%。统计学处理结果（P＜ 0.05）说明rhTPO、rhIL-11升血小板能力强于另两种药，rhTPO对血小板恢复效果更为明显。

3.6 表5可见：化疗周期数对rhTPO疗效的影响较明显，第1周期化疗后用药效果欠佳，但总体效果好。病因对rhIL-11和氨肽素影响较大；rhIL-11组52例中12例白血病患者疗效较好，与何群等[10]人研究结果相符，此外对胰腺癌的疗效也较好，肺癌则稍差；氨肽素组对肺癌、胰腺癌、胃癌效果较好，对肝癌效果差。将疗效作为因变量对数据进行二分类logistic回归分析，结果与上述说明相似，其他因素均无统计学意义。直观数据可知，各治疗方案中女性疗效好于男性，青壮年疗效强于老年。但由于样本较少，尚需扩大观察例数做进一步确证。

3.7 在选择治疗药物或治疗方案时，不仅应考虑药物治疗的安全性和有效性，也应考虑经济因素，使患者以最小的经济负担得到最佳的经济效果，提高药物资源有效利用和配置。虽然rhTPO的有效率最高，但成本-效果比显示氨肽素费用最低；进一步的增量成本-效果分析表明，在增加1个效果单位所需的追加费用方面，rhIL-11不仅优于rhTPO，也优于复方皂矾丸。

综上所述，rhTPO升血小板效果最好，能在短时间内有效改善严重骨髓抑制导致的血小板下降，但性价比较高，只可用于经济状况良好的患者。rhIL-11效果较好，且具有很好的成本效果比，其增量成本-效果比尤其有意义。氨肽素的成本-效果比最低，对肺癌、胰腺癌、胃癌效果较好，对肝癌效果差；但对重度骨髓抑制导致的血小板下降疗效不佳，建议只在血小板下降1、2级的状态下使用，如效果仍不明显，可加用或换用rhIL-11。

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