抗结核药致肝损害的相关因素分析

王铁琼

目前齐齐哈尔市使用的含有即异烟肼（INH）、利福平（RFP）/利福喷丁（RFT）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）标准一线初复治抗结核治疗方案，疗效肯定，但存在不同程度的肝损害，是抗结核化疗中的主要不良反应，也是影响化疗工作的主要因素。国内外文献报道，肝损害的情况还受许多因素影响。现将齐齐哈尔市三个区的肺结核患者在化疗中出现肝损害的情况及相关影响因素加以总结，以期了解齐齐哈尔市肝损害情况和现状。

1 资料和方法

1.1 病例来源

选择了齐齐哈尔市市铁锋、龙沙、建华3个区自2006年7月至2009年7月的初、复治肺结核患者（包括流动人口）。

1.2 选例标准

1.2.1 使用标准的一线治疗方案，即INH、RFP（RFT）、PZA、EMB的四药或三药方案。

1.2.2 化疗前肝功检查正常，化疗期间ALT一过性升高＞2×UIN（正常值上限）或总胆红素升高超过正常值2倍，为肝损害组的界定标准。能排除其他肝损害疾病。

1.2.3 化疗前、后肝功检查均正常者。

1.3 观察内容

1.3.1 一般情况

性别、年龄、体质量、过敏史及家族不良反应史。

1.3.2 肺结核分型、诊断时间、治疗时间、治疗方案。

1.3.3 合并肝炎、糖尿病、饮酒史。

1.3.4 疗前检查

血常规、尿常规、肝功能（ALT、AST、总胆红素）、HbsAg检查。

1.3.5 疗后检查

抗结核治疗第2周末及每月末进行血尿常规、肝功能检查。

1.4 统计学处理

采用EpiData3.0软件进行数据录入，并对数据进行逻辑检错，采用SPSSl3.0统计软件对数据进行统计学分析：率和构成比的比较采用卡方检验；采用多因素Logisitic回归模型分析性别、年龄、体质量、糖尿病史、肝炎病史、HbsAg、家族药品不良反应史、药物过敏史、饮酒史、治疗方案等对疗后肝损害的影响。

2 结 果

资料完整者共计538例。符合本组入选标准者415例作为研究对象，其中男性261例，女性154例，男女之比为1.6∶1，患者以中青年为主，占75.8%。患者年龄性别分布见表1。

表1 415例患者年龄性别分布

本组入选者中界定为肝损害者59例，占10.9%（59/538），其中中度肝损害53例，重度肝损害6例。肝损害发生时间见表2。

表2 肝损害发生时间表

我们将本组抗结核治疗中患者的年龄、性别、体质量、合并有肝炎史、糖尿病者、HbsAg阳性、家庭药物不良反应史、药物过敏史、饮酒史、治疗方案等11项内容单因素相关性分析。不同组别之间各因素的分布情况见表3。

以疗后肝损害为变量，疗前患者的性别、年龄、肝炎病史、糖尿病史、饮酒史、家族过敏史、患者过敏史、化疗方案、诊断分型等为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示只有饮酒史（平均每天100g，饮酒5年以上）和肝损害有关联（Wald值=5.94，P=0.015），和单因素分析结果一致。

3 讨 论

肝脏是人体代谢药物的主要器官，较易因药物的毒性或药物引起的变态反应而受损，称为药源性肝病。抗结核化疗疗程较长，更易造成肝损害，是抗结核化疗中的主要不良反应，也是影响化疗工作的主要因素。本组抗结核化疗中发生肝损害的病例占10.9%（59/538），与国内文献报道相符。但本组病例经Logistic回归分析，结果显示在诸危险因素中，只有饮酒史单项与肝损害有关联，未显示出其他危险因素与其有明显相关性[1]。其原因还有待进一步考证。不除外本组病例中疗前有明确的肝炎史、糖尿病史、老年患者等危险因素者，均加强了护肝措施，尽量依照体质量使用药物最小剂量，或者使用三药治疗以降低药物对肝损害。

表3 抗结核药致肝损伤相关因素分析表

本组病例肝损害发生时间，前两个月占59.4%，前3个月达到76.3%，与国内报道接近。因此在日常的肺结核治疗中应加强初期的肝功检查，特别是对伴有危险因素的肺结核患者更应提高警惕，以便及时发现问题，及时对症处置，尽可能的减轻肝损害，保障结核患者的规律治疗。

长期饮酒，会引起酒精性肝病，在此基础上服用抗结核药，有加重肝损害的风险。本组病例中长期饮酒40例，有11例在抗结核化疗中出现肝损害，发生率为27.5%，与无长期饮酒史患者比较，显示有差异（P＜0.05）。其原因除了酒精性肝病使其肝脏解毒能力下降，增加了药效和毒性外，酒精还可诱导细胞色素P450等酶的活性，加重肝损害.异烟肼是通过细胞色素P450酶系代谢可能产生毒性的药物，是在酒精性肝病基础上服用抗结核药加重肝损害的主要因素，邱鸣等研究证实，酗酒肺结核患者中用含有异烟肼的化疗方案较不含异烟肼的方案肝功能恶化率明显增高[2,3]。建议应用抗结核药前，要了解患者饮酒情况，若有长期饮酒史者应加强护肝措施，并瞩患者在抗结核化疗期间减少饮酒量或戒酒，避免进一步加重肝损害。

[1]程书权.抗结核药物肝损害172例临床分析[J].药物流行病学杂志,2004,13(4):195-198.

[2]夏悄悄,詹思延.国内抗结核药不良反应发生率的综合分析[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(6):419.

[3]肖清华,邓泽珍,刘建湘等.抗结核药致肝损害危险因素分析[J].中国抗生素杂志,2004,29(12):760.