72例急性脊髓损伤应用单唾液酸神经节苷脂临床研究

崔婷婷 赵丽娟 刘 岩 姜 伟 邓贺民

自20世纪80年代以来，有关神经节苷脂能促进损伤神经功能恢复的研究取得进展，特别是在意大利纯单唾液酸神经节苷脂（GM-1，商品名Sygen）的上市和临床应用，显示出OM-1在急性脊髓损伤的治疗上取得较好疗效。齐齐哈尔市公安医院、齐齐哈尔市第一医院进行多中心、双盲验证，旨在评估GM-1治疗急性脊髓损伤的疗效和安全性。

1 资料和方法

2006年12月至2009年12月在齐齐哈尔市公安医院、齐齐哈尔市第一医院共收治145名急性脊髓损伤患者，除B组1例于用药第5天因呼吸衰竭导致死亡被剔除外，余144例按1∶1随机分成A、B两组，年龄12～70岁。

1.1 病例收治标准

①在损伤8h内血压恢复；②损伤后接受急性脊髓损伤的常规治疗；③运动缺失归因于急性脊髓损伤，并伴有一侧下肢5组肌肉的ASIA评分总和≤15分；④研究药物在损伤后尽早使用（原则上于72h内）；⑤有患者或父母或合法监护人签署同意书。

1.2 试验步骤

先行ASIA损害分级评价及ASIA运动功能评分，感觉功能评价，大小便功能评价，常规血液学检查。实施外科治疗及牵引等治疗措施。随机按1∶1分为A、B两组。治疗后21d、90d进行全身体格检查、神经学检查、ASIA运动功能评分、感觉功能评分、Benzel（改良）分级、大小便功能情况、常规实验室检查、评价不良反应。

所有患者在接受常规治疗的基础上，双盲分组给予2种药物（GM-1或安慰剂）中的一种进行治疗，分别含有：磷酸盐缓冲生理盐水（安慰剂），GM-1 100mg或20mg。分别标记为A-1、A-2或B-1、B-2（表1）。

表1 药物剂量、成分和标记

1.3 药品剂量、用法

A组：A-1100mg i.v.qd×l4，然后A-240mg i.m.qd×7。

B组：B-1 100mg i.v.qd×l4，然后B-240mg i.m.qd×7。

2 结 果

试验结果由我院收集整理，并编成数据库，按逐项评估指标进行统计学处理分析，采用SPSS 5.0统计软件。

2.1 均衡性

2.1.1 两组年龄比较

A组72例，平均年龄（40.0±13.8）岁；B组72例，平均年龄（38.4±12.9）岁。两组间无显著差异（t=0.69，F=142，P=0.490）。

2.1.2 两组性别比较

A组男53例，女19例；B组男50例，女22例。两组间无显著差异

2.1.3 两组受伤初始ASIA损害分级比较见表2，两组间无显著差异。

表2 两组初始ASIA损害分级 [%(n)]

2.1.4 两组受伤到用药时间比较A组72例，受伤到用药时间平均（1.7±2.4）d～B组72例，平均（1.7±2.8）d，两组间无显著差异（t=0.03，df=142，P=0.974）。

2.1.5 两组受伤时（0d）ASIA运动评分比较A、B组各72例，A组40.5±28.6分，B组53.4±28.7分，A组患者的运动功能损伤程度较B组严重（t=2.72，df=142，P=0.007）

2.1.6 两组受伤时（0d）肛门感觉功能比较（美国脊髓损伤协会标准，肛门感觉功能按有/无）

A组有感觉39例，无感觉33例；B组有感觉45例，无感觉27例。两组间无显著差异（χ2=0.71429，df=l，P=0.3980）

2.1.7 两组用药时（0 d）皮肤针刺感觉功能评分比较（标准为美国脊髓损伤协会皮肤针刺觉112分法）

两组各72例，A组（46.5±27.6）分，B组（53.9±28.1）分。两组间无显著差异（t=1.61，df=142，P=0.111）。

2.1.8 两组用药初始（0d）皮肤轻触觉评分比较（标准同上）

两组各72例，A组（46.7±29.6）分，B组（54.2±29.1）分。两组间无显著差异（t=1.52，df=142，P=0.130）。

2.1.9 两组用药初始（0d）小便功能评定（美国脊髓损伤协会大小便功能评定分级法）（表3）

两组比较显示，A组患者小便功能（膀胱控制功能）缺失较B组严重（P＜0.05）。

2.1.10 两组用药初始（0d）答辩功能评定

两组比较显示，A组大便功能（肛门控制功能）缺失较B组严重（P＜0.05）（表3）。

表3 A、B两组初始小便及大便功能评定 [%(n)]

2.2 治疗后两组疗效比较

2.2.1 改良Benzel分级法比较 A组在用药3周及3个月时疗效均明显高于B组，有显著性差异，A组患者明显改善率3周时达到47.23%（34/72），3个月时为84.72%（61/72）（表4）。

表4 治疗3周及3个月后，改良Benzel分级结果 （n）

2.2.2 两组感觉功能变化比较

治疗后两组肛门感觉、皮肤针刺觉评分、轻触觉评分显示A组患者功能恢复显著优于B组（表5）。

表5 两组治疗后感觉功能变化

2.2.3 两组治疗前后小便功能变化的比较（表6）A组患者功能恢复显著优于B组。

2.2.4 两组治疗前后大便功能变化的比较（表7）A组患者功能恢复显著优于B组。

2.3 安全性分析

2.3.1 病死率

表6 两组治疗后小便功能变化

表7 两组治疗后大便功能变化

仅B组中有1例急性颈脊髓损伤患者在用药第5天时因脊髓损伤引起呼吸肌麻痹而死亡被提出。

2.3.2 不良反应

A组中出现皮疹及胃肠道不适各1例，对症治疗后症状消失，未影响用药。

2.3.3 血液化验结果

11例患者出现异常，其中A组4例，B组7例。因合并皮肤、肺部感染出现外周血白细胞增高，未见肾、肝功能等血清化验结果异常。

3 讨 论

体外和体内的各种实验研究证据显示，GM-1对损伤的中枢神经系统（CNS）组织有急性和慢性的良好促进恢复的作用，外源性GM-1能通过血脑屏障，与损伤区的神经组织结合，稳定膜的结构。急性作用包括减轻神经细胞水肿、保护神经细胞膜、维持细胞膜上Na+-K+-ATP离子泵的活性、维持神经细胞内外离子的平衡、防止细胞内钙超载，从而减轻细胞中毒性水肿。GM-1能抑制病理性脂质过氧化反应，对抗自由基及兴奋性氨基酸的神经毒性等。在神经细胞受损的部位，过量的兴奋性氨基酸神经递质释放，过渡刺激有关神经元上的氨基酸受体，引起细胞的损伤和死亡。GM-1能预防这些毒性作用，而又不会象氨基酸受体拮抗剂那样影响未受损的神经组织正常的氨基酸递质的生理功能。GM-1慢性作用已证实主要是优于GM-1能增强内源性神经营养因子（其中也包括神经生长因子）的作用[1,2]。

本试验A、B两组按多中心、双盲实验方法给药，两组在年龄、性别、用药初始时ASIA损害分级、受伤到用药时间、用药时肛门感觉功能、皮肤针刺觉、轻触觉功能无显著差异，均衡性较好。用药开始时ASIA运动评分、小便功能和大便功能评级A组显著低于B组，反应出A组患者的功能损伤程度较B组更严重。因此，在结果分析中应注意此三项指标的不均衡性可能造成的干扰。但试验的结构显示这种不平衡未对结构造成干扰。A组治疗中第3周、第3个月Benzel（改良）分级评价显示达明显改善的患者数显著多于B组。ASIA运动评分、肛门感觉、皮肤针刺觉、轻触觉功能评分、大小便功能评定各项检测指标结果显示A组患者功能恢复显著优于B组，表明A组疗效优于B组，两组间具有显著性差异。经揭密，A药为GM-1，显示GM-1对急性脊髓损伤的神经功能恢复有较好 的疗效。与Geisler[1]、Marino等[3]到的研究结果一致，他们的结果显示，GM-1组50%的患者Frankel分级升高2级以上，而对照组仅为7.1%。

A、B两药在使用中仅出现少数几例不良反应及血化验异常，且程度较轻，未影响继续用药，显示A、B两组用药均有较高的安全性、毒副反应轻微。虽有文献报道有患者2周后发生了严重急性轴突性运动神经病，但使用该药最早、最多的意大利的流行病学研究未能证实其能增加这种危险。目前该药价格较贵，限制了它的广泛使用。

[1]Geisler FH,Dorsay FC,Coleman WP. GM-1 ganglioside in human spinal cord injury [J]. J Neurotrauma,1992,9(S2):517-530.

[2]Samson JC. GM1 ganglioside treatment of central nervous system injury: Clinical evidence for improved recovery[J].Drug Dev Res,1990,19:209.

[3]Samson JC Jack DB .Monosialoganglioside(Synge): Its role in CNS repair after injury[J].Drugs Today,1990,26:179-186.