还原型谷胱甘肽减轻鼻咽癌放射性口腔黏膜损伤的临床观察

穆双锋，李敬霞，王 培，曲志锋

（河南科技大学第一附属医院放疗科，河南洛阳 471003）

鼻咽癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在就诊的患者中几乎全部需要接受放射治疗。但由于口腔黏膜组织对放射线的耐受性差，鼻咽癌细胞对放射线的敏感性属中等度，多数患者需要高剂量照射，这就不可避免地产生了放射性口腔黏膜损伤。放射性口腔黏膜损伤发生率高且反应重，往往出现后采用停止放疗、休息及抗感染治疗等对症处理，使治疗中断。放疗的生物效应减低，给患者增加新的痛苦，影响生活质量，进一步影响生存率和肿瘤控制。为此，笔者2004年6月～2005年4月采用还原型谷胱甘肽对接受放疗的鼻咽癌患者做了预防及治疗放射性口腔黏膜损伤的临床对照实验，取得了明显疗效，改善了患者的生存质量，现报道如下:

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 入组标准 经病理（鼻咽镜活检）证实。年龄＜80岁，卡氏评分＞70分；既往无头颈部放射治疗史，未做过化疗；临床分期（1992福州分期）＜Ⅲ期。

1.1.2 治疗前常规检查 血象、肝肾功能、ECG、颅底到锁骨上CT、胸片。

1.1.3 剔除标准 合并慢性咽炎、口腔炎患者。

1.2 临床资料

我科2004年6月～2006年5月共收治70例鼻咽癌患者，男48例，女22例；年龄21～76岁，中位年龄51岁。所有患者均经病理学或细胞学证实，其中，低分化鳞癌58例，未分化癌10例。高分化癌2例，全部病例按入院次序随机分为治疗组和对照组，治疗组36例，对照组34例。

1.3 治疗方法

采用6MV X线外照射和6～12 MeV电子线（用于颈部淋巴结转移灶的剂量补充照射），放射技术为面颈联合野DT：40 Gy后，改耳前野避开脊髓加量及颈部切线野、上颈电子线外照射。原发灶和阳性淋巴结区DT：70 Gy/35次，7周，预防区DT：50 Gy/25次，5周。对照组完成常规治疗。治疗组放疗同时加用还原型谷胱甘肽2.4 g/d，静脉滴注（与放疗疗程相同）。当上述两组出现口腔黏膜炎时，嘱患者在餐前15 min用自配漱口液含漱，每次 10～20 ml，含在口内 2～3 min。漱口液的配制：生理盐水 500 ml、地塞米松 20 mg、2%利多卡因20 ml、庆大霉素16万U。必要时静脉给予抗生素对症处理。

1.4 观察指标

放疗中详细记录患者的口腔黏膜颜色、性状变化以及疼痛、吞咽困难等症状，按美国肿瘤放射治疗协作组织（RGOT）急性放射性口腔黏膜损伤分级[1]将口腔黏膜炎分0～Ⅳ度。0度：无变化；Ⅰ度：充血，有轻微疼痛，无需止痛药；Ⅱ度：片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛药；Ⅲ度：融合的纤维性黏膜炎，可伴中度疼痛，需麻醉药；Ⅳ度：出现溃疡，出血及坏死。放疗前、中（40 Gy时）、结束及放疗后1、3、6个月均行鼻咽部CT检查，6个月后每半年复诊1次。根据鼻咽部CT的改变评价肿瘤病灶退缩情况。

1.5 疗效判定标准

以放疗后第3个月影像学检查结果判定近期疗效，完全缓解（CR）：原发病灶及颈部转移性肿块均消失；部分缓解（PR）：原发病灶及颈部转移性肿块有不同程度的缩小或消失但有一处未能完全消失；无效（NC）：原发病灶及颈部转移性肿块无缩小或任何一处进行性增大。

1.6 统计学分析

采用SPSS 10.0统计学软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 完成治疗情况

全部患者均完成治疗，完成率为100%，其中有7例患者因血象下降，吞咽困难休息5～14 d。两组患者的年龄、性别、病期、放疗剂量、放射野大小等比较，无显著性差异。

2.2 近期疗效

两组肿瘤控制的近期疗效无显著性差异（χ2=0.452，P＞0.05）。见表1。

表1 两组病例近期疗效比较结果[n（%）]

2.3 两组病例黏膜辐射耐受剂量

观察组的辐射耐受剂量明显高于对照组。见表2。

表2 两组病例黏膜辐射耐受剂量（，Gy）

表2 两组病例黏膜辐射耐受剂量（，Gy）

2.4 两组急性放射性黏膜损伤情况比较

观察组黏膜发生严重的放射损伤（Ⅲ度放射损伤）的例数明显低于对照组（P＜0.01）。见表3。

表3 两组急性放射性黏膜损伤比较[n（%）]

2.5 口腔黏膜反应

放疗结束时两组患者口腔黏膜反应发生率为100%，轻度放射反应（Ⅰ+Ⅱ度）：实验组为89%（32/36），对照组为44%（15/34）；Ⅲ度放射反应：实验组为 11%（4/36），对照组为 56%（19/34）。实验组严重口腔黏膜反应的发生率显著低于对照组，两组间有非常显著性差异（χ2=13.686，P＜0.01）。

3 讨论

口腔黏膜损伤是鼻咽癌放射治疗最常见的并发症[2-3]，常伴有黏膜的充血、水肿糜烂及疼痛，临床上多采用局部消炎、杀菌和止痛剂来治疗和缓解已发生的口腔黏膜损伤，但单纯的抗菌消炎对黏膜的修复起不到积极作用，且放射引起机体免疫力降低，以及因口腔部明显疼痛、影响进食而导致患者体质下降，还有可能使病原微生物通过破坏了的口腔黏膜屏障引起继发感染，导致更严重的并发症，部分患者延迟治疗时间或中断治疗，从而影响疗效，有效率明显下降。放射性口腔黏膜损伤的发病机制主要有细胞因子、靶细胞理论和自由基等几种学说[4]，研究认为各种电离辐射作用于机体均能产生超常量的超氧阴离子[5]，导致细胞膜蛋白变性，对人体造成放射性损伤。在正常生理状态下产生的自由基水平很低，可被抗氧化酶清除，当放射线照射损伤时，体内各种生化酶活力受到不同程度的影响，使机体内氧化酶自由基清除能力降低。细胞内产生过氧化根和自由基，作用于DNA、酶及细胞膜造成细胞损伤，产生组织水肿，严重时形成黏膜溃疡[6]。研究证实超氧自由基作为重要的致炎因子和炎症介质，使血管扩张、通透性增高，血管内外液失衡，组织出现严重水肿。参与并扩大了炎症反应及组织损伤[7]。而还原性谷胱甘肽是存在于细胞内的小分子三肽化合物，作为抗氧化酶的一种，它参与细胞内氨基酸的转运，糖代谢和DNA合成调节，在拮抗外源性毒物，氧自由基损伤，调节机体免疫功能，维持细胞蛋白质功能，抑制细胞凋亡等方面发挥着重要作用[8]，不但能有效地控制氧化应激状态，还能通过抑制多种炎症因子的活化产生抗炎效应[9]。当外源性的过氧化酶进入生物体内，部分进入细胞内，部分停留于细胞外液，二者协同清除细胞内外过量的自由基，抑制了自由基对组织的直接损伤作用。由结果可以看出，应用还原型谷胱甘肽的患者，急性黏膜反应的发生率明显低于对照组，其2级以上的黏膜损伤发生率为37.5%，而对照组为77.5%，因此，还原型谷胱甘肽对放疗引起的不良反应有肯定的保护作用，它能抑制过氧化物歧化酶的合成，从而抑制了白细胞的浸润，也就避免组织遭受进一步的损伤。

综上所述，炎症（伴随产生大量过氧化物歧化酶）是放射性口腔黏膜急性反应的基本病理过程，还原型谷胱甘肽是一种无毒副作用、非激素类的、安全有效的放疗反应抑制剂，在放疗过程中预防性使用还原型谷胱甘肽，推迟了急性放射性黏膜炎产生的时间，并降低了放射性黏膜损伤的程度，减轻了口腔疼痛的程度，降低了因中断放射治疗导致疗程延长的概率。治疗组的患者放疗完成率、生活质量及肿瘤客观疗效更高。

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