老年慢性阻塞性肺疾病急性期患者自然免疫缺陷与免疫干预研究

陈 谨,王浩彦,何耀红,李 宁,齐 曼

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)在世界范围内是第四大致死 性疾病[1]。文献报道 COPD存在肺及系统性免疫缺陷[2-3],其影响因素包括吸烟、年龄、反复的细菌病毒感染等[1]。因此本研究观察了老年 COPD患者急性期的自然免疫功能缺陷,在综合治疗的过程中给予免疫干预治疗,以了解是否能调动自身的免疫机制,增强抗病能力加快临床症状的改善。

1 资料与方法

1.1 入选与排除标准 诊断根据中华医学会呼吸病学会分会2002年制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南。入组者肺功能需符合用力呼气 1秒量 (FEV1)/用力肺活量 (FVC)＜70%,用力呼气 1秒量占预计值的百分比 (FEV1%)＜80%,其结果均为使用 β2-受体激动剂后所检测。急性发作症状至少包括下述症状之一:咳嗽、痰量及脓痰增加,呼吸困难加重,发热、合并肺炎者,同时神志清楚可自行服药者。3个月之内未接受过免疫抑制剂、免疫调节剂、或其他影响免疫功能的药如口服激素的使用。排除标准:先天性或后天性免疫缺陷者、自身免疫性疾病、支气管扩张、哮喘、活动性结核、肿瘤、肺间质病、严重心功能不全、肝肾疾病、糖尿病、合并肺栓塞及气胸者。所有参加试验者均告之试验目的及方法。

1.2 一般资料 2007年 6月—2008年 6月在北京复兴医院呼吸科住院的 COPD患者 70例,男 44例,女 26例。使用随机数字表将患者随机分为:干预组和对照组。干预组 35例,年龄 60～80岁,平均 (70.0±7.7)岁;对照组 35例,年龄60～80岁,平均 (69.7±7.0)岁。另选择同期复兴医院体检中心的健康体检者 20人 (健康对照组),年龄 60～80岁,平均(71.5±4.8)岁。

1.3 方法 入院后进行常规检查。肺功能检查使用德国JACEGER公司生产的肺功能仪,对不能做肺功能测定的患者,参考半年内的肺功能检查结果。免疫功能评价指标选择外周血CD14、CD158b、HLA-DR(实验所用抗体的试剂盒均为美国B.D.Pharmingen公司产品,溶血素为美国 BECTON DICKSON公司产品)。采用流式细胞仪进行检测 (检测标本前用 BD公司标准 Beads校准流式细胞仪,美国 BECTON DICKSON公司FACSCalibur机型 )。

干预组给予匹多的莫德 (唐山太阳石药业有限公司,批号:国药准字 H20010091)口服 +抗生素及其他对症治疗药物,观察 30 d,前 15 d,口服匹多的莫德片,2次/d,800 mg/次,后 15 d维持量每天 1次,800 mg/次。对照组仅使用抗生素及其他对症治疗药物。

1.4 临床疗效判断 用药前后对临床症状进行评估。评估标准参阅的是中华人民共和国卫生部药政局制定的 “抗菌药物临床研究指导原则”及 “祛痰、止咳药物临床研究指导原则”的评分标准。观察临床咳嗽、咳痰、肺部啰音、呼吸困难的改变。于入院第 10天进行临床控制、显效、好转的评估。临床控制:咳嗽、咳痰、肺部啰音、呼吸困难不足轻度或消失;显效:上述症状由 (+++)转为 (+)或 (-);好转:上述症状由 (++)转为 (+)或由 (+)转为 (-)。

1.5 统计学方法 数据采用 SPSS10.0统计软件进行统计分析。计量资料以 (x ±s)表示,采用 t检验及方差分析。等级资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 干预组 35例中的 5例因依从性差、中途停药、不良反应、失访而剔除,老年 COPD对照组 35例中的 7例因转科、出院而失访。最终纳入观察干预组和对照组分别为 30例和 28例。

2.2 干预组和对照组一般资料情况比较 干预组与对照组在性别、年龄、吸烟指数、病程、吸入激素、血气分析、肺功能间差异均无统计学意义 (P＞0.05,见表 1)。

2.3 干预组、对照组和健康对照组 3组治疗前后免疫参数检测结果比较 干预组、对照组与健康对照组 CD14、CD158b、HLA-DR治疗前比较差异均有统计学意义 (P＜0.05)。COPD组与健康组 CD14、CD158b、HLA-DR检测结果比较均偏低,差异均有统计学意义 (P＜0.05)。干预组治疗后 CD14、CD158b、HLA-DR检测结果与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05,见表 2)。

2.4 干预组与对照组临床症状改善情况比较 干预组患者入院第 10天时咳嗽、咳痰、肺部啰音等临床症状改善情况与对照组比较差异均有统计学意义 (P＜0.05,见表 3)。

表 1 两组临床资料比较Table 1 Clinical profiles of the two groups

表 2 3组干预前后 CD 14、CD 158b、HLA-DR检测结果比较 (x ±s)Table 2 Comparison of innate immunity parameters in difference groups

表 3 干预组与对照组临床症状改善情况比较 [n(%)]Table 3 Comparison of Clinical picture in two groups

3 讨论

本研究和其他的一些相关试验均显示 COPD患者存在免疫功能缺陷[4-5],但在其他治疗相同的情况下,加用免疫调节剂匹多的莫德 (Pidotimod),可以帮助机体恢复受损的自身免疫功能。本研究结果显示,老年 COPD患者急性期出现 CD14、CD158b、HLA-DR免疫参数的下降。这些参数表达的是机体自然免疫部分的活性。CD14可在单核细胞、粒细胞、巨噬细胞表面表达,是模式识别受体 (pattern-recognition receptors/PRRs),通过模式识别方式,引起吞噬细胞的活化,CD14亦可调节肺泡巨噬细胞对细菌脂多糖的反应[6]。从而提高局部免疫防御的作用。因此老年组患者急性发作过程当中 CD14的下降间接反映出吞噬细胞的功能降低,同时老年组 HLA-DR免疫荧光强度表达降低,这也从另一个侧面反映单核吞噬细胞的活性降低后会影响的其内化抗原并递呈抗原的作用,HLADR在调解适应性免疫方面起到桥梁作用。老年患者外周血CD158b呈下降趋势,CD158b是 NK细胞的一种受体,NK细胞不是均质性群体,膜表面分子在不同的 NK细胞表面表达密度各不相同,NK细胞是非特异性免疫的重要组成部分,它具有免疫监视和抵抗病原微生物感染的作用,它是防御病毒感染的第一道防线。其功能缺陷就可以增加呼吸道疾病的易感性如COPD的感染。COPD的急性发作主要是由于感染所致包括细菌及病毒感染[7-8],而其固有免疫的功能的减低可能是感染的重要因素之一。

本研究中干预组经匹多的莫德片治疗后第 30天 CD14、CD158b、HLA-DR免疫参数增高,匹多的莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性,提高其趋化性;激活 NK细胞;通过刺激 IL-2和 INF-γ促进细胞免疫反应[9]。造成 COPD患者免疫功能损伤的因素多种多样如遗传、吸烟、年龄、感染、缺氧、营养不良、激素等药物的的使用。免疫调节治疗只起到辅助治疗作用,通过该研究观察到在其他治疗相同的情况下,加用免疫调节剂的综合治疗,可以帮助机体恢复受损的自身免疫功能,从临床症状的改善来看,治疗第 10天时用干预组咳嗽、痰量及湿啰音的临床控制情况优于对照组,这一现象说明加用该药可加快改善临床症状,尤其是由感染所引起的相关症状,这样为将来缩短其他用药的时间,减少相关并发症提供依据。但该药呼吸困难的改善并不明显,考虑该药对气道的高反应性及已受损肺功能无效。因此 COPD的治疗仍强调综合措施。从本研究干预组可以看出患者口服匹多莫德片的依从性较好,无过敏反应,无肝、肾功能受损,有 5%的患者有轻度胃肠道反应,但并不影响治疗。

1 Klaus F,Suzanne H,Antonio A,et al.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Am JRespir Crit Care Med,2007,176:532-555.

2 Pan MM,Sun TY,Zhang HS.Expression of toll-like receptors on CD14+monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease and smokers[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2008,88:2103-2107.

3 Agusti AG,Noguera A,Sauleda J,et al.Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2003,21,347-360.

4 Alfredo P,Eduardo R,Erica D,et al.Defective Natural Killer and Phagocytic Activities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Are Restored by Glycophosphopeptical(Inmunoferón)[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163:1578-1583.

5 Eduardo R,Alfredo P,Antonio H,et al.Treatment With AM3 Restores Defective T-Cell Function in COPD Patients[J].Chest,2006,129:527-535.

6 Liu L,Roberts AA,Ganz T.By IL-1 signaling,monocyte-derived cells dramatically enhancethe epidermal antimicrobial response tolipopolysaccharide[J].JImmunol,2003,170:575-580.

7 Sethi S,Murphy TF.Infection in the Pathogenesis and Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].N Engl J Med,2008,359:2355-2365.

8 Mc Manus TE,Marley AM,Baxter N,et al.Respiratory viral infection in exacerbations of COPD[J].Respir Med,2008,102:1575-1580.

9 黄秀英,叶熊,程英平,等 .雾化吸入布地奈德与可必特对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效 [J].中国全科医学,2008,11(11):1977.