关注儿童青少年中的代谢综合征

斯坦博格 等

引言

本报告是对2003年的美国心脏病协会（AHA）发布的关于儿童肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病以及心血管危险因素的报告的最新补充。近年来，在儿童中出现了大量代谢异常情况（包括肥胖、胰岛素抵抗、炎症以及其他危险因素），这些因素往往是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和2型糖尿病（T2DM）的高危因素。这些心血管疾病危险因素集结存在的现象在成人中被称为代谢综合征（MetS）。最近，AHA和NHLBI（美国心、肺、血液研究所）共同发布了一项成人代谢综合征诊断和管理最新指南的共识声明。

本报告的目的不是提供代谢综合征的定义，而是解决在临床或研究背景中，代谢综合征是什么的一系列根本问题。我们呼吁注意一个事实，MetS（尤其对于青少年）的组成成分的稳定性较低。这让人们在临床应用MetS概念时感到混乱。鉴于此，本报告重点阐述MetS组成成分中的心脏代谢危险因素，希望能在临床应用方面提供一些有价值的信息。本报告旨在对儿科患者中MetS概念的优势和不足给出一个全面而客观的评价，侧重于阐述儿童心脏代谢危险因素（作为MetS的组成成分）的主要进展及相互关系，及其对2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）纵向风险预测的重要性，而MetS的这种预测作用是基于近年来不断积累的证据以及该领域的专家共识。另外，重点关注儿童心脏代谢危险因素是实现早期预防、早期发现的需要，这些因素包括肥胖、炎症、胰岛素抵抗、血脂异常以及高血压。由于对童年到成年的个体随访数据有限，如何应用儿科MetS来预测其成年后的疾病知之甚少。为今后研究的需要，本报告还明确提出了目前知识的局限性。为了提供给临床医生和家庭更深入和具体的建议，我们需要面对日益增加的儿童肥胖、血脂异常、糖尿病以及其他相关疾病的挑战，所以在国家乃至全球范围内，积极研究的迫切需要是显而易见的，生活方式干预和必要的药物治疗可以用来降低ASCVD危险。

儿童青少年MetS组成成分

二十世纪早期，观察到成人多种心血管危险因素集结存在的现象。最近，对类似集结存在现象重新开始重视起来。几个术语如X综合征、死亡四重奏、胰岛素抵抗综合征和代谢综合征，以及它们相关的因素（包括肥胖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、2型糖尿病和ASCVD）已经被重视起来。成人MetS的诊断标准，基于人群特征不同，切点也不同。现在最常用的是WHO和NCEPATPⅢ提出的定义。鉴于新出现的证据支持MetS时炎症与胰岛素抵抗都会充分表达，建议MetS的诊断标准中引入高敏C反应蛋白（CRP）。

在儿科人群中，已经有很多试图描述MetS定义的尝试，或使用类似于成人MetS的描述。要确立一个统一的、可接受的儿童青少年Mets定义，我们面临的障碍是不适和借用成人切点或是未成年期的各年龄段都采用同一组切点，这是因为儿童青少年人群有着很多特殊性，其中包括大多数儿童代谢指标的异常在数值上较轻微，缺少童年期胰岛素水平的正常范围，青春期生理性胰岛素抵抗，缺少儿童肥胖或Mets的中心性肥胖（腰围）切点，不同种族的血脂基线水平不同等等。由于目前关于儿童青少年MetS还没有一个被普遍接受的定义，相关研究使用的标准通常是依据成人标准做的调整（经过性别和年龄）。

最近，国际糖尿病联盟（IDF）公布了其对儿童青少年MetS的定义：

1)6～＜10岁，肥胖（腰围≥第90百分位数），有家族史者做进一步检查；

2)10～＜16岁，肥胖（腰围≥第90百分位数），伴高甘油三酯、低HDL-C、高血压和血糖异常（采用成人标准）；

3)≥16岁，采用现有的IDF提出的成人标准。

正如其他标准一样，这个标准必须经过科学的评定。根据这个标准得出的儿童MetS发病率数据差别很大。例如，最近的一份报告中，同一数据组，使用两种不同的切点标准，得出的女生中患病率分别为23.0%和15.3%。第三次全国健康和营养调查（1988～1994的2,430例儿童MetS评估报告显示，发病率为4%，但在超重儿童中比例为30%。使用ATP Ⅲ和WHO的标准，对1,513例北美青少年的学校研究发现，MetS患病率分别为4.2%和8.4%。对965例墨西哥儿童青少年研究发现，患病率分别为6.5%和4.5%。对2,244例加拿大儿童青少年研究发现，患病率小幅上升到11.5%。一项胰岛素抵抗和肥胖对心血管疾病危险因素影响的纵向研究，纳入了357例健康儿童，发现从平均年龄13岁（3%）到19岁（9%），根据ATP Ⅲ的成人标准，观察到MetS患病率持续增加。

儿童青少年MetS发病率随肥胖程度增加而增加，中度肥胖者（平均BMI 33.4 kg/m2）为38.7%,严重肥胖者（平均BMI 40.6 kg/m2）为49.7%。尽管难以确定由很多遗传和环境因素共同作用的关键因素，强有力的证据支持肥胖与心脏代谢危险因素相关，尤其是中心性肥胖。Framingham心脏研究（FHS）发现，超重和肥胖者的高血压患病率、空腹血糖受损和血脂异常呈线性增加，内脏脂肪四分位数显著增加（由多层计算机断层扫描评估）。由于个体胰岛素敏感程度不同，肥胖对心脏代谢危险因素的影响有显著性差异。此外，芬兰对儿童心血管疾病危险因素影响的后续研究进行纵向分析显示，此后表现出高甘油三酯、低HDL-C和高收缩压等代谢异常聚集的儿童基线胰岛素水平更高。鉴于此，大多数研究者“预测”MetS的个体同时也存在胰岛素抵抗，但这种关系尚未确立。

大家普遍认为MetS与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗可能是MetS表达的必要条件，但不是充分条件。ASCVD的早期病变在儿童身上虽然罕见但确实出现。尸检表明，主动脉和冠状动脉的早期动脉粥样硬化病变程度与儿童的血脂水平、血压、肥胖直接相关。此外，通过对周围血管形态功能的无创性检测来反映冠心病状况的研究越来越多，显示了亚临床动脉粥样硬化与心脏代谢危险因素相关。在临床和流行病学调查中，肥胖（特别是腹型肥胖）和胰岛素抵抗都直接与MetS和心血管疾病危险因素发展相关。胰岛素抵抗和MetS组成成分的关系复杂。对成人MetS数据分析显示，根据基本的生理病理机制，MetS共同发生机制是胰岛素抵抗，但是，并非所有的胰岛素抵抗者都发展成MetS，有可能涉及其他因素。除了肥胖，其他代谢性病理因素（如炎症因子、脂肪细胞因子、皮质醇、氧化应激、血管因素、遗传和生活方式因素）在这一进程中也起作用。这些因素，和肥胖和胰岛素抵抗一起组成MetS的一部分，并在遗传和基因作用下，导致产生疾病（见图1）。我们不仅需要注意MetS传统组成成分，也需要对全面的代谢评估、家族史和生活方式进行回顾。

图1 MetS的各个组分

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗在心血管疾病发展中的作用仍存在争议。空腹高胰岛素血症导致的胰岛素抵抗和动脉粥样硬化、心血管疾病发病率相关。一些证据表明胰岛素可直接促进心血管发生病理变化:1)胰岛素通过刺激丝裂原活化蛋白激酶细胞使血管平滑肌细胞释放纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）；2）胰岛素通过刺激产生内皮素-1(ET-1)使血管平滑肌增殖；3）胰岛素通过刺激血管平滑肌内的ras-p21促进其他生长因子的增长，如血小板衍生生长因子；4）血管内皮细胞上的胰岛素受体基因敲除小鼠，与野生型对照，有更低血压水平和内皮素-1水平。

相反，另一些证据表明胰岛素可能具有抗动脉粥样硬化作用:1）胰岛素抑制炎症转录因子核因子-κB；2）胰岛素降低早期生长反应基因-1和组织因子水平；3）胰岛素降低肿瘤坏死因子（TNF-α）水平；4）胰岛素刺激一氧化氮降低血压。与其他激素的受体作用，胰岛素效应的持续时间和幅度可能起着作用。

正常人体内，胰岛素抑制肝脏产生葡萄糖，促进肝脏及周围组织吸收、利用和储存葡萄糖。外周组织葡萄糖代谢多数发生在肌肉（大约80%）。许多人认为胰岛素抵抗是MetS发病机理的关键因素，并是WHO成人MetS的诊断标准之一。各组织对胰岛素不同的敏感性可能对MetS的组成变化起了一定的作用。通常情况下，肝脏胰岛素抵抗和周围组织相关，导致脂肪合成与血脂异常。肝脏胰岛素抵抗通过游离脂肪酸作用使肌肉产生胰岛素抵抗。MetS时肝脏胰岛素抵抗的主要作用被几个动物模型重点描述。肝脏受损或脂肪对胰岛素的反应或两者兼而有之，均可导致循环中游离脂肪酸的产生，从而使β细胞分泌胰岛素代偿性增加。随着时间的推移，有胰岛素抵抗者形成了高胰岛素血症，这可能需要胰岛素的高分泌或降低胰岛素清除，只要胰腺分泌胰岛素可以充分弥补胰岛素抵抗，那么血糖浓度能保持正常。但在一些患者中，β细胞的这种能力随着时间的推移被侵蚀从而导致β细胞衰竭，随后产生2型糖尿病。

也有人建议儿童胰岛素抵抗是心血管疾病的一个独立危险因素。6～9岁儿童空腹胰岛素水平可以预测他们在9～15岁时的血压水平，在5～9岁Pima印第安儿童，空腹胰岛素水平与他们随后的9年时间里的体重增加相关。Bogalusa心脏研究对儿童超过8年的观察结果表明，持续空腹高胰岛素水平和心血管危险因素的发展呈强正相关。用高胰岛素-正葡萄糖钳夹研究儿童胰岛素抵抗表明，父母双方肥胖和胰岛素抵抗（肥胖和胰岛素抵抗两者共同存在并相互作用）是心血管疾病独立的危险因素，与它们单一存在相比，两者同时存在对心血管疾病危险程度更大。青春期胰岛素抵抗发生在正常发育的青少年。高胰岛素-正葡萄糖钳夹研究表明，在青春期初期胰岛素抵抗增加，青春期中期达到高峰，在青春期结束时返回到青春期初期水平附近。青春期生长激素、性激素、胰岛素样生长因子-1的水平增加被认为是导致胰岛素抵抗的原因。

肥胖

肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病和ASCVD三者有着密切的联系。Framingham心脏研究数据已经显示男性和女性体重增加使心血管事件发生率升高。Harvard Alumni Health Study显示，在成人和青少年中，体重和死亡率直接相关，而且体重减轻与炎性细胞因子和胰岛素水平的降低、胰岛素敏感性增加相关。目前，超过20%的美国儿童超重。儿童肥胖与高血压、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、糖代谢异常、胰岛素抵抗、炎症、血管功能受损相关。对肥胖个体从童年到成年跟踪显示，儿童时期肥胖能强预测成年时期的肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常。此外，儿童时期肥胖程度增加与将来青年时期心血管疾病危险发展显著相关。

成人胰岛素抵抗相关因素中BMI只占60%，这表明其他因素也是重要的。实际上，西班牙种族中有早期肾功能异常和胰岛素抵抗的儿童是瘦的。最近有证据表明，儿童腰围与内脏脂肪相关，而BMI更与皮下脂肪相关。同样，在肥胖少女，只有内脏脂肪（由磁共振成像衡量）而不是BMI或腰臀比与空腹胰岛素水平和甘油三酯水平相关。对青少年肥胖和胰岛素抵抗预测将来的心血管疾病危险因素做了一项统计，数据表明，BMI或单一的胰岛素抵抗都不能充分表达MetS。在成人，已确立与总脂肪无关的内脏脂肪与心血管疾病危险因素增加相关。和腰臀比相比，腰围更能反映内脏脂肪情况。最近有研究发现，儿童腰围是预测胰岛素抵抗的一个独立因素。内脏脂肪是新陈代谢和心血管疾病的独立预测因子，这似乎可以解释用以测量腹部肥胖的腰围和健康结果存在的关系。以一个少女小样本资料数据显示，内脏脂肪与血脂异常、糖耐量异常、特别是肥胖相关。青年腰围也与炎症标志物诸如CRP和脂联素相关。鉴于在过去20年里美国儿童的腰围有显著增加，所以应考虑把腹型肥胖指标（腰围）作为儿童MetS定义的重要组成部分。看来儿童时期的脂肪分布是疾病表达的重要决定因素。尽管如此，由美国医学会和疾病控制和预防中心组成的“童年期肥胖评估、预防和治疗”专家组却并未建议将腰围作为儿童的常规临床检测指标，理由是信息不完全和缺乏具体的临床应用指南。

脂肪细胞因子

内脏脂肪能分泌炎性细胞因子（如IL6、肿瘤坏死因子）和脂肪细胞因子（如脂联素、瘦素），这种作用似乎直接与肥胖及胰岛素抵抗相关。健康成人的肿瘤坏死因子和IL-6与肥胖、甘油三酯、总胆固醇水平呈正相关，和HDL-C水平呈负相关。在脂肪组织中的脂肪细胞和巨噬细胞产生IL-6过量。在肥胖者的内脏脂肪里，肿瘤坏死因子的增加和信使核糖核酸的表达，与肥胖程度和血浆胰岛素水平呈正相关。IL-6和肿瘤坏死因子介导脂肪分解并间接增加肝脏脂肪酸的合成，从而增加脂肪酸和血清甘油三脂水平。这些细胞因子触发炎症级联反应，反过来又进一步增强了高胰岛素血症。IL-6和肿瘤坏死因子也直接作用胰岛素受体从而减少受体信号，增加胰岛素抵抗。

炎性细胞因子

血清炎性细胞因子水平升高已被证明与动脉粥样硬化过程有关，CRP是最敏感的指标之一。CRP在肝脏中产生并被炎性细胞因子（主要是IL-6和肿瘤坏死因子）调节。CRP存在于动脉粥样硬化斑块和心肌梗死细胞中并促进补体活化。成人肥胖与CRP水平强相关，这表明肥胖者可能存在低水平的慢性炎症状态。青春期前健康儿童的队列研究已经证明，CRP与肥胖、空腹胰岛素水平、高血脂和高血压相关。在健康儿童，CRP与胰岛素抵抗和MetS的组成成分显著相关；不过，这种关系在校正身体肥胖状况后减弱，这表明，在心血管疾病危险的演变发展过程中肥胖可能先于CRP水平增加。相反，一项对成人纵向研究显示，炎症生物标志物变化增多先于体重增加，并推论得出先于肥胖和胰岛素抵抗。这些循环代谢紊乱的时间和因果关系仍不清楚。

氧化应激

动物模型实验表明，高热量高脂饮食引起的早期肥胖的特征是，血管氧化应激和血管内皮功能障碍增加先于胰岛素抵抗和系统性氧化应激。游离脂肪酸可单独或与高血糖协同刺激产生活性氧（氧化应激）。活性氧和活性氮所造成的大分子破坏，可能对糖尿病发病有直接的关键作用。活性氧也可作为信号分子（类似于第二信使）激活几个应激敏感途径（间接作用）。此外，越来越多的证据表明，血糖升高能激活应激敏感途径，游离脂肪酸水平增高可能导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。反过来，氧化应激引起胰岛素刺激葡萄糖运输降低和靶器官损害。例如，与之相关的2型糖尿病和ASCVD。众所周知，儿童高血压与氧化应激显著相关，有报告显示儿童氧化应激与肥胖、胰岛素抵抗显著相关。最近的研究数据显示，超重儿童MetS组成成分与异前列烷（8-isoprostane）水平升高相关，后者是系统氧化应激的标志物，是一种与血管内皮功能障碍相关的脂肪细胞因子。与体重正常儿童或没有MetS的肥胖儿童相比，有MetS的儿童体内的这些生物标志物的血浆水平较高。尽管这些研究表明，目前有足够证据说明氧化应激和儿童MetS组成成分相关，这仍是今后研究的重要领域。

皮质醇

人类的压力、抑郁和皮质醇都与MetS相关。社会心理压力与成人心肌梗死危险相关。皮质醇增多症导致内脏肥胖和库欣综合征患者心血管死亡率显著增加。即使是外源性糖皮质激素用药也是心血管疾病的危险因素。皮质醇增高和成人心理压力伴随腹型肥胖存在相关性的证据是令人信服的。例如，尿排泄糖皮质激素与MetS的各个因素相关，包括血压、空腹血糖、胰岛素和腰围。甚至有人提出，MetS就等于“腹部的库欣综合征（Cushing’s syndrome of the abdomen）” 。皮质醇对内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和2型糖尿病的作用已经在动物模型得到了证明。数据表明，皮质醇对增加内脏脂肪和促进MetS发展是重要的。

血管结构和功能异常

鉴于动脉粥样硬化的早期病变可能会累及许多动脉的血管内皮，周围动脉的异常改变可以反映冠状动脉的变化。人们普遍认为，血管内皮功能障碍发生在动脉粥样硬化病变早期。在维持基础和动态血管张力和功能方面，血管内皮起着突出的作用，它主要是通过血管活性物质（如一氧化氮）的释放来作用。一氧化氮已被证明具有抗动脉粥样硬化的作用（例如抑制白细胞粘附、血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖），从而赋予对血管的保护作用。胰岛素抵抗与内皮功能受损、胰岛素介导一氧化氮依赖的血管舒张功能受损相关。对48例重度肥胖儿童和27例正常体重儿童肱动脉内皮功能和硬化研究，与体重正常的儿童相比，肥胖儿童动脉顺应性降低，扩张性降低，动脉壁的压力增加，弹性模量增加（硬化程度测量），内皮细胞功能受损，胰岛素抵抗增加。此外，超重儿童青少年进行8周固定自行车的有氧运动训练可改善动脉血管内皮功能，有趣的是，运动组儿童的体重和体成分仍然相同，但血管内皮功能得到改善，这表明运动对血管健康有直接有益的作用。动脉硬化度增加与MetS相关。童年就被确定有MetS危险因素的成人越来越多，并被发现颈动脉硬化增加。研究发现，即使调整了年龄、性别和炎症水平，MetS儿童的颈动脉硬化仍增加。静息肱动脉扩张性（非血流介导）减低也与胰岛素抵抗相关，MetS的组成成分和日益恶化的肱动脉功能被发现有分级对应关系。

用超声图像测量的颈总动脉内膜中层厚度（C-IMT）也是临床动脉粥样硬化的标志。C-IMT和冠状动脉疾病病程及严重程度有关，并预测成人心血管事件发生率。儿童C-IMT增加与1型糖尿病和高血压相关。最近对79例年龄10.5±1.1岁健康儿童的一项研究表明，C反应蛋白对C-IMT及血流介导的血管扩张是一个重要的独立预测指标。其他一些研究表明，父母过早发生ASCVD的儿童，与正常对照组比较，C-IMT及异常血流介导血管舒张增加。

高血压

高血压与胰岛素抵抗的关系被高血压和肥胖的显著独立关系掩盖。高血压是MetS的组成部分。交感神经张力增高与青少年肥胖、胰岛素和瘦素水平相关，后两者似乎对交感神经系统活动有直接的影响。胰岛素输注刺激肾脏钠潴留，胰岛素刺激血管平滑肌增殖。儿童的空腹胰岛素水平和血压有显著相关性。芬兰对儿童心血管疾病危险因素的研究显示，儿童的空腹胰岛素水平和血压呈显著相关。同样，瘦素对增加肾脏交感神经活性有直接效应。据推测，肥胖者选择性瘦素抵抗以保持瘦素水平，引起交感神经活化，进而使瘦素对肥胖症发病相关的高血压和MetS发挥重要作用。一项纳入11～15岁儿童的研究显示，血压与空腹胰岛素水平（经BMI校正）、胰岛素抵抗（高胰岛素-正葡萄糖钳夹）、甘油三酯、HDL－C和LDL－C缺乏显著相关性。然而，当MetS相关因素（甘油三酯、HDL-C、空腹胰岛素、BMI）被视为集结存在考虑时，与低血压儿童比较，高血压组集结评分明显较高。因此，尽管血压和单一的危险因素之间缺乏显著相关，但和这些危险因素的集结存在的关系是符合血压和MetS的临床相关性的。最近，一项纵向研究显示，儿童时期高血压与其将来成年时发生MetS有很大关系。

血脂异常

血脂异常，特别是高甘油三酯和低HDL-C，与胰岛素抵抗呈强相关，并为MetS诊断的标准之一。大鼠研究表明，胰岛素通过刺激增加在肝脏中脂酶基因的转录增加脂肪酸合成。脂肪酸反过来刺激增加生产极低密度脂蛋白。目前还不清楚是否胰岛素抵抗诱导血脂异常，或者，是否胰岛素抵抗和血脂异常通过某个根本原因相关联。存在胰岛素抵抗的肥胖儿童，发现存在血脂异常。Bogalusa Heart Study博加卢萨心脏研究数据表明，和体重正常儿童相比，超重儿童的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和、甘油三酯水平更高，和低HDL-C水平更低显著增加。成人高甘油三酯血症表型性状（腰围）已经被提出用于MetS预测。最近的一项纳入超过3,000例儿童的研究，采用修订后的ATPⅢ对MetS诊断标准中的切点（血清甘油三酯≥110mg/dL，腰围 ≥第90百分位数）显示，这些诊断标准中已纳入的代谢指标和代谢异常的集结存在显著相关，而代谢异常的集结是MetS的特点。载脂蛋白CⅢ，作为甘油三酯脂蛋白增高的标记物，MetS时对甘油三酯清除延迟。这也许可以解释MetS伴高甘油三酯血症时以LDL小而密颗粒为主的原因。以小而密的LDL为主时易患动脉粥样硬化，相关机制是小LDL颗粒较易被氧化，与LDL受体结合较差，清除出血清速度亦较慢。在成人中，最近更多是在儿童中，发现以小而密LDL颗粒为主时与腹型肥胖、内脏脂肪增多及胰岛素抵抗相关。高甘油三酯血症常见于黑人中，对于MetS诊断标准来说确定适当的切点是复杂的。相比其他种族，黑人有更低的转脂蛋白CⅢ水平，而这种较低的转脂蛋白CⅢ水平和肝脂肪酶对富含甘油三酯的前体降解减少、小而密LDL产生减少相关。这些发现表明，可能黑人应使用不同的脂质阈值，因为他们血脂异常的发生率较低，但目前确定的是他们2型糖尿病或心血管疾病患病率不会降低。

葡萄糖不耐受：2型糖尿病

糖尿病是以高血糖为特点的一种代谢疾病，并加速心血管疾病的发展。由于胰岛素是唯一的降血糖激素，因此形成高血糖的原因是，胰岛素分泌缺失（1型），肝脏和肌肉对胰岛素抵抗（2型），或这些病理生理相互结合作用。

众所周知，无论成人或儿童，2型糖尿病时胰岛素抵抗和糖代谢受损进行性发展。在成人，已证明体重减轻可在一定阶段逆转这一进展。空腹血糖受损或糖耐量减低被称为“糖尿病前期”。已公认糖尿病前期与糖尿病高危因素相关。鉴于目前肥胖的流行及其所产生的后果，对儿童空腹血糖受损的鉴定是非常重要的，因为适当的管理可能会降低他们向2型糖尿病的进展。然而，并非所有糖代谢受损儿童会发展成2型糖尿病。对糖耐量受损儿童超过1年时间的随访研究发现，三分之一转为正常血糖水平，三分之一发展成2型糖尿病，三分之一维持糖耐量受损状态。全国第三次健康和营养调查（NHANES Ⅲ）的数据显示，儿童1型糖尿病患病率是1.7/1000，然而2型糖尿病患病率为4.1/1000。这一增长与儿童超重率的增长和体育活动减少相符。

在过去的10年中，认为2型糖尿病是成人疾病。现在在儿童中已成家常便饭。根据人口构成的民族统计，新诊儿童糖尿病患者有8%到50%是2型糖尿病。这种趋势与儿童肥胖的增加平行。2型糖尿病儿童的平均BMI介于26至38 kg/m2，他们通常表现轻微症状，如轻微高血糖伴青春期肥胖、胰岛素抵抗迹象和MetS其他组成部分。儿童2型糖尿病从开始就增加动脉粥样硬化风险，并有诊断为成人2型糖尿病的趋势。

目前，美国糖尿病协会建议＞10岁的肥胖儿童，伴有其他2型糖尿病危险因素者，需进行常规血糖检测。由于儿童2型糖尿病是一个比较新的问题，所以长期性的后续研究数据有限。有一项对Pima印第安人10年随访的队列研究（平均年龄26岁），数据结果显示，基线水平（5～19岁）时，85%肥胖，14%高血压，30%总胆固醇＞200 mg/dL，55%甘油三酯＞200 mg/dL，58%蛋白尿，16%尿白蛋白/肌酐比值＞300 mg/g，这提示在确诊时糖尿病对肾脏的影响已经存在。10年后续调查的结果显示，总体尿白蛋白排泄量增加，有严重蛋白尿的患者数量明显增加，然而，明确的血管疾病发病率仍然较低。

肥胖个体胰岛素抵抗的发展程度不同，并不是所有的肥胖个体都糖耐量受损。目前仍不能很好解释为什么一些人更易患2型糖尿病。鉴于家族遗传因素的强大作用，双亲的疾病史是重要的危险评估对象。2型糖尿病患者通常有其他心血管疾病危险因素，有报道称2型糖尿病患儿发生高甘油三酯血症风险为4%～32%。已知原发性高血压与成人糖尿病相关，据估计，高血压和糖尿病并存时心血管疾病危险增加一倍；然而，患高血压的糖尿病患儿的人口患病率数据不详。

其他MetS相关疾病

女性内脏脂肪过多与体内雄激素过多相关。而雄激素过多往往伴胰岛素抵抗，但是谁先谁后仍存在争议。这两种现象的一个可能的解释是丝氨酸磷酸化假说，此假说认为雄激素过多和胰岛素抵抗同时存在时，胰岛素受体磷酸化和P450c17缺陷（促肾上腺和卵巢生产雄激素的酶）导致雄激素前体的合成和有缺陷的胰岛素受体信号转导的增加。MetS青少年女性明确有内分泌异常，她们多囊卵巢综合征患病率危险很高。

非酒精性脂肪肝是MetS相关的另一种流行疾病，但患儿数量很难估计，因为只有通过肝组织活检才能确诊。解剖标本的最新研究显示，正常体重儿童患病率13%，肥胖儿童为38%。谷丙转氨酶升高以及腹部超声可能有助于诊断。然而，只有40%的患儿有肝酶升高，而升高的程度并不总是与肥胖程度相关。胰岛素抵抗促进脂肪酸从脂肪细胞中释放，随后被肝脏摄取，如果不立即清除就会形成脂滴沉淀在肝脏，形成“脂肪肝”。这种情况可能演变成非酒精性脂肪性肝炎，最终导致肝硬化。

MetS的相关因素

遗传

父母有MetS伴心血管危险因素的儿童，发生MetS危险相当高，尤其是有较高的心血管风险。家族遗传对心血管疾病发生发展的影响众所周知。ASCVD家族史往往作为对后代心血管疾病风险的评测指标，并给予预防干预。Bogalusa Heart Study数据表明，父母早发冠心病的子女，童年时就开始超重，并出现心血管危险因素（高总胆固醇、高LDL-C、高血糖）。此外，相对于否认父母疾病史的儿童，父母有过早ASCVD疾病的儿童有较高的血压、血脂和同型半胱氨酸水平。对双胞胎家庭研究发现，家族中有大量MetS危险因素存在。临床前动脉粥样硬化检测（如C-IMT及功能性肱动脉血流介导的血管舒张）显示，父母有早发ASCVD的儿童存在早期不良改变。相反，大多数肥胖儿童的父母中至少有一人肥胖，如果父母中有一人肥胖，10岁儿童中成年后肥胖发生风险增加1倍多。有阳性2型糖尿病家族史的10岁黑人儿童有更高的胰岛素抵抗（高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验）。有一项针对357例儿童和378例父母（221例母亲和157例父亲）的研究显示，双亲中至少有一位MetS（根据ATP Ⅲ标准）的儿童，和双亲都没有MetS的儿童相比，肥胖程度显著增加（特别是中心性肥胖、胰岛素抵抗水平）。

种族差异

不同种族MetS组成成分有很大差异，大多数研究集中在白人、黑人、西班牙裔等种族的差异上。据了解，黑人儿童和墨西哥裔美国儿童有同样的肥胖发病率（23.6%）。在6～19岁女孩，非西班牙裔白人超重率明显低于非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国人。在6～19岁男孩，墨西哥裔美国人超重率明显高于非西班牙裔白人和黑人。

与成人相似，黑人儿童与白人儿童相比，有较低的总胆固醇、甘油三酯和较高的HDL-C水平。虽然Weiss等人最初发现黑人MetS流行率较低，但当他们重新分析研究数据后发现，对黑人使用特定的血脂阈值，并对照同一研究中的白人和西班牙裔人，两者患病率及肥胖导致的结果是相似的。从Bogalusa Heart Study数据发现，即使是不肥胖的黑人儿童也有较高的血压水平。对儿童血压大规模调查显示，在拉美裔美国人高血压患病率为2.6%，非西班牙裔为1.6%，但这种差异的原因归咎于肥胖。

一些研究数据表明，相对于白人儿童，黑人和西班牙裔儿童有更高的胰岛素抵抗。然而，当用同样的ATP Ⅲ诊断标准时黑人儿童的MetS患病率较低。Bogalusa Heart Study数据显示，相对于白人儿童，黑人儿童（特别是女童）对口服葡萄糖糖耐量试验有较高的胰岛素反应。经通常方法取样的静脉糖耐量试验确定，西班牙裔儿童和黑人儿童的胰岛素抵抗相似，并且两者的胰岛素抵抗比白人儿童更高。因此，应慎重考虑对种族/族裔做MetS评估时所使用的诊断标准。遗传和环境因素可能加强了种族特性的胰岛素抵抗的差异，但关于MetS其他组成部分知之甚少。

生活方式

看电视 流行病学研究数据表明，久坐（如看电视）与儿童和成人的超重强相关。至于看电视和胰岛素抵抗及炎症的关系还不清楚。最近明尼苏达对家长及其子女的一项调查研究显示，每天至少看1小时电视节目并父母有一方或双方超重的儿童分别占15%或32%，并且有更大超重危险（和父母双方体重正常的儿童相比）。此外，每天看电视持续一个小时，儿童肥胖的可能性增加2%。

体育活动 体育活动有利于成人和儿童的体重管理和预防超重及肥胖。有证据表明，体育活动和较低水平的炎性细胞因子及氧化应激标记物相关。儿童进行较高强度的体育活动与胰岛素敏感性、血管内皮功能和HDL-C的改善呈正相关，即使在体重并未减轻的情况下也是如此。然而，这些数据大部分是横断面研究，很少有研究直接评估训练对这些变量的效果。用来解决这一问题的许多控制性干预研究表明，运动改善脂肪因子和氧化应激水平，然而这些试验大多报告运动训练期间的体重或体成分的改善。最近有三项研究对传统观念进行了挑战，无论是成人或儿童，在非减肥情况下的运动直接刺激并改善脂肪因子和炎症标志物。

膳食摄入 在成人，增加全谷物摄入量降低冠心病和糖尿病危险，改善胰岛素敏感性和炎症。最近对青春期男孩和女孩研究发现，校正年龄、性别、种族、能量摄入和体重指数后，全谷物摄入量比例增加，胰岛素敏感性也随之增加。超重及肥胖青少年也存在同样的情况。Framingham心脏研究的后续研究数据显示，成人纤维摄入量和MetS呈显著负相关。有研究表明，纤维素能减弱胰岛素对碳水化合物的应答，对胰岛素的敏感性、肥胖、胰腺功能有利，并促进饱腹感。有证据表明，水果和蔬菜中富含这类物质，除了纤维素还包括抗氧化剂和微量营养元素，都能降低ASCVD危险。对成人研究表明，炎症因子和维生素C、胡萝卜素、镁、长链脂肪酸呈负相关。由于我们不只是吃一种营养或一种食物，所以重要的是要研究膳食结构的作用及其与健康终点的关系。先前对成人研究表明，西方膳食模式（红肉和加工的肉类、油炸食品、高脂肪奶制品、以及含糖饮料）导致血管疾病危险、BMI、ASCVD危险及癌症死亡率增加。相反，地中海饮食中富含水果、蔬菜、谷物，并辅以橄榄油和坚果，对降低心血管疾病危险有利。此饮食

结构对儿童有利，但没有对ASCVD影响的数据。美国心脏协会发布声明，把促进儿童心血管健康的营养建议作为提供全面健康生活的一部分，重点在摄入总热量和饮食习惯。

表1 治疗建议

治疗

尽管临床MetS儿童的数量较成人少，但很明显，MetS的危险因素始于童年。已知儿童时期相关危险因素增加导致成年后心血管疾病发病率和死亡率增加，但缺乏儿童时期相关危险因素 “不正常”的定义及纵向数据。毫无疑问，目前儿童MetS越来越普遍。饮食和体育运动干预对改善MetS最有效果。对超重儿童生活方式干预结果显示，体重降低，MetS组成成分改善，并在3个月内许多MetS组成成分得到积极改善，而且这些结果维持了一年。类似的研究发现，对超重儿童饮食和运动干预，血管内皮功能障碍得到最大程度的改善。

因此，旨在控制肥胖而进行早期干预的建议是合理的，它可以降低MetS危险。可以想像，即使体重没有减轻，超重和肥胖儿童仍可以通过生活方式干预和针对MetS组成成分的治疗来改善心血管危险谱。

目前，除了减少肥胖、增加体育活动及针对性治疗MetS组成部分（如高血压、高血脂），对于有MetS危险的儿童还没有特定的治疗方法。小样本研究数据显示，二甲双胍能有效地用于2型糖尿病青少年以降低BMI及改善葡萄糖耐量。

未来研究

在任何MetS定义中，腹型肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症都是青少年MetS的共同特征。虽然大多数MetS儿童通常是超重或肥胖，但并不是所有的超重或肥胖儿童都会发生MetS、2型糖尿病或心血管疾病。鉴于儿童患病率和肥胖及其并发症的流行，是否能开发一种筛查高危人群的工具？

本报告认为进一步研究是有必要的。为了能筛查MetS高危人群及预防此人群未来发生相关疾病，确定MetS或类似的结构组成是必要的。未来研究的具体方向包括以下几点：

*对儿童青少年进行大规模的观察/终点研究，MetS表型随时间延续的稳定性。

*该综合证的分子基础。

*接触的环境或毒素对促进MetS的可能作用。

*对胰岛素抵抗、高血压前期、早期血管病变、高甘油三酯和低HDL-C进行管理的作用。

*研究在生命早期联系胰岛素抵抗和肥胖与MetS其他组成部分（或心血管危险因素）的途径。

*瘦素生物学和体重调节机制的研究。

*遗传易感性、产前情况和新生儿护理在促进新生儿未来胰岛素抵抗和代谢异常情况的作用。

*对于不同的种族/族裔，MetS所产生的不良结局的机制和途径。

尽管有人尝试，但我们认为现在对儿童MetS进行定义或确定具体标准为时过早。对于MetS的一般概念，最近有越来越多的争议，包括对基本病理生理学完整的认识，以及在不同人群背景下MetS组成的不同。儿童MetS缺乏严格的临床终点，鉴于此，个体MetS风险和在动脉粥样硬化疾病中的那些代谢异常集结的关系是难以确定的。因为所有危险因素的危险连续性以及特定拐点可能不存在，所以MetS的二分法定义也有问题。危险因素之间强相互作用也可能存在。毫无疑问，对儿童和成人的病理研究发现，随着心血管危险因素越来越多，动脉粥样硬化进程以指数方式增进。还没有针对MetS的基本病理生理的特定治疗方法，除了减少肥胖和增加体育运动，目前有针对性的治疗MetS各个组成成分是重要的。这种通过二分法筛查MetS的策略还不会得到改善。为了提高疗效，不同的人群应用不同的阈值可能是必要的。但目前缺乏充分的证据来给出指南。考虑到危险因素的数量、相互作用以及其他的重要的病人特征（包括家族史），可能需要的不是两分法的定义，而是一个更复杂的加权计分制。

总之，本报告的目的是强调识别儿童心血管危险因素的重要性，其中只有一些是与目前的MetS定义相关。为了确定儿童MetS的具体组成成分（需要纳入儿童MetS定义中），从童年到成年，对相关危险因素及其相互作用进行纵向研究和跟踪调查是必需的。