伊立替康联合氟尿嘧啶治疗转移性结直肠癌 30例疗效观察

南方医科大学南方医院肿瘤中心 (广州 510515)郑 航 李 荣 陈锦章 廖旺军 罗荣城

本文特总结我科自 2004年 3月～ 2005年 9月,采用伊立替康联合氟尿嘧啶的方案治疗转移性结直肠癌30例,现报道如下。

对象与方法

1 研究对象 30例患者,男 18例,女 12例,年龄25～72岁,中位年龄 51岁;全部病例均经病理学或细胞学证实:高分化腺癌9例,中分化腺癌7例,低分化腺癌8例,粘液腺癌6例。临床有可评价的客观指标:可测量病灶,经 CT或 M RI证实;预计生存期≥ 3个月;PS评分≤2分,心功能、肝功能、肾功能及骨髓功能基本正常;既往接受过化疗的病人(但不吸收既往接受过伊立替康治疗的患者)至少停止化疗1个月以上。排除同时接受其他抗癌治疗,存在其他疾病如肠道炎性疾病、肠道梗阻,其他肿瘤史的患者。

2 治疗方法 FOLFIRI方案:CPT-11 160～180mg/m2d1,CF 200mg/m2d1～ d2,5-FU 400mg/m2静脉推注以及600mg/m222h连续输注d1～d2,2周重复1次,每 4周为1周期,连续 2个周期进行疗效评价,如果疗效稳定则继续按原方案治疗。

化疗前常规予以 5-HT3受体拮抗剂预防止吐治疗,化疗后如出现骨髓抑制性毒性达 II度(参照 NCI CTCAE 3.0版本)以上的予以 G-CSF治疗;如出现急性胆碱能综合症则予以阿托品肌注;如出现腹泻的,则予以易蒙停、奥曲肽处理。

3 疗效及不良反应评价 参照 RECIST疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、稳定(SD)、进展 (PD)。 毒副反应参照 NCI CTCAE 3.0版本对抗癌药物毒性反应分度标准评价。

4 观察指标 治疗前及治疗后对可评估病灶进行 CT扫描并作好登记,检查组织多肽特异性抗原(T PS)、癌胚抗原(CEA)和癌抗原(CA199)等三种肿瘤标志物,观察记录治疗期间得不良反应并每周查血常规和肝、肾功能。

5 检测方法 T PS、CEA和 CA199测定均采用ELISA方法检测,试剂盒由瑞典 CanAg公司提供,测定程序按试剂盒所附操作说明书进行。 T PS、CEA和CA199表达水平分别以 U/L、μ g/ml和 U/ml表示。

6 统计学方法 结果用SPSS10.0软件包采用方差分析。

结 果

1 近期疗效 30例患者中完全缓解(CR)2例(6.7%),部分缓解(PR)9例 (30.0%),稳定 (SD)19例 (63.3%),进展 (PD)2例 (6.7%),总有效率 36.7%,中位生存期(MST)为 13.1个月,中位疾病进展时间(T TP)为7.0个月。三种血清肿瘤标志物 TPS、CEA和 CA199的浓度在治疗前后均有明显变化(P＜0.05),见表 1。

表1 三组治疗前后血清肿瘤标志物浓度的变化

2 不良反应 非血液学毒性表现为恶心呕吐、脱发及迟发性腹泻等,所有的副作用均为Ⅰ～Ⅱ度;血液学毒性为中性粒细胞减少,经相应处理后能缓解,无 1例因毒副作用退出,不影响治疗的连续性,见表 2。

表2 治疗中不良反应

讨 论

转移性结直肠癌的治疗主要依赖全身化疗,20世纪 90年代之前的40余年内主要治疗药物只有单一的5-FU,但是其有效率只有11%。直到1986年,日本研制出开普拓(CPT-11)才在临床应用中提高转移性结直肠癌的有效率(27.9%)。相应试验表明开普拓通过抑制拓扑异构酶1(Topo I)而促使 Topo I产生对DNA的毒性作用,抑制肿瘤细胞的 DNA复制,从而起到选择性的促进肿瘤细胞凋亡的作用。进一步研究证实,结直肠癌肿瘤细胞中 Topo I的含量较正常组织高 14～ 16倍,尤其在 S期的肿瘤细胞当中,因此为 CPT-11治疗结直肠癌提供了理论依据。

在早期多中心Ⅰ和Ⅱ期临床试验中发现,CPT-11对转移性结直肠癌,无论是初治还是在 5-FU治疗失败后的复治等方面,均取得肯定疗效。 Rothenberg[1]1998年就报道了CPT-11治疗晚期结直肠癌707例的结果:作为一线药物,有效率为 25%(19%～ 32%),中位缓解期为 7.6～ 9.0个月,中位生存期为 11～ 12个月;作为二线药物,有效率为 16%(11%～ 27%),中位缓解期为 6.4～ 9.0个月,中位生存期为 8.3～ 10.4个月。2000年,Saltz等[2]报道用 CPT-11联合 5-FU静脉推注方案治疗转移性结直肠癌有效率达39%。

我们用 CPT-11联合 5-FU和CF组成的 F0LFIRI方案治疗转移性结直肠癌的有效率为 33.3%,较前者略低,与肖菊香2006年报道的有效率 36.7%相近[3]。

同时检测的三种血清肿瘤标志物在肠道肿瘤的阳性率均较高[4],在判断肿瘤的疗效方面有较明显的提示作用,结果显示,治疗前后三种血清肿瘤标志物(TPS、CEA和 CA199)的浓度有明显的降低(P＜0.05),提示CPT-11联合5FU方案对复发或转移性结直肠癌有较好的疗效。

CPT-11的剂量限制性毒性主要是迟发性腹泻和中性粒细胞减少症,虽然无蓄积作用,但应特别重视伴有中性粒细胞减少的重度迟发性腹泻。一般第一次出现稀便的时间为滴注 CPT-11后第 5天,腹泻(用药 24h后出现)需于首次稀便后立即口服洛派丁胺(易蒙停)2mg,每 2h1次,于末次稀便后维持用药 12h,若腹泻24h后未得到控制,需预防性口服抗生素与洛派丁胺联合应用,若腹泻在48h仍未得到控制,应停用洛派丁胺,换用奥曲肽处理及静脉补液等支持治疗。另外的不良反应为骨髓抑制,以中性粒细胞减少为主,一般到达最低点的中位时间为8d。给予G-CSF升白细胞处理后可恢复正常。我们在治疗前均给予患者肌注长效核黄素,用于预防5-FU引起的粘膜炎,结果口腔炎的发生率较其它临床试验观察组的明显降低。

CPT-11联合 5-FU的方案疗效较好,不良反应较小,为结直肠癌提供了更有希望的新药联合应用方案,也提高了化学治疗在结直肠癌治疗中的地位。

[1]Rothenberg M L.Efficacy and toxicity of irinotecan in patients with colorectal cancer[J].Semin Oncol,1998,25(5Suppl11):39-46.

[2]Saltz LB,CorJV,BlankeC,et al.Irinotecan stuady group:irinotecan plus fluorourcil and leucovorin for metastasis colorectal cancer[J].N Engl Jmed,2000,343(13):905-914.

[3]肖菊香,李 莉,朱 娟,等.开普拓联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌的远期疗效.第四军医大学学报,2006,27(5):440.

[4]何本夫,罗荣城,尤长宣,等.组织多肽特特异性抗原在胃肠道肿瘤中的临床应用价值.解放军医学杂志,2003,28(6):535-536.