坎地沙坦联合辛伐他汀对高胆固醇血症高血压患者血管内皮功能的影响

石伟彬,傅春江,方玉强,杨成明

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科,重庆400042)

高血压是严重危害人类健康的常见病、多发病,与高胆固醇血症均是冠心病发病的独立危险因素,均存在内皮功能障碍,同时这也是引起动脉硬化和中风的危险因素[1]。他汀类药物是目前临床常用调脂药,可以降低低密度脂蛋白(LDL)和通过促进NO合成酶活性改善内皮功能;血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)是目前常用的降压药物,还具有抑制LDL氧化、超氧阴离子生成改善内皮功能的作用。此外,两种药物还都具有改善胰岛素抵抗的作用。有资料表明高胆固醇血症中高血压的伴发率约为34%。为此,本研究观察了调脂药物辛伐他汀和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂坎地沙坦联合使用对高血压高胆固醇血症患者的内皮功能和血压等的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年6月至2008年9月在本院心血管内科门诊就诊的原发性高血压患者46(男27,女 19)例,年龄 45～72岁,平均(56±9)岁,所有患者均符合中国高血压指南建议的标准[2],血压水平分级均在Ⅰ或Ⅱ级。除外继发性高血压、严重左心功能不全〔左室射血分数(LVEF)小于45%〕、严重肝肾疾病、感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、近 6个月内有脑卒中史、急性冠脉综合征史、药物(如吩噻嗪类、肾上腺皮质类固醇及避孕药等)引起的高脂血症及纯合子型家族性高胆固醇血症患者。另外已知对ARB、他汀类药物过敏或能耐受者除外。

1.2 方法

1.2.1 服药方法 所有病例入选后停服降压药物2周后,之后给予坎地沙坦4mg,每天1次,晨起后空腹服用,4周后如果收缩压(SBP)大于或等于140mm Hg或舒张压(DBP)大于或等于90mm Hg,则将坎地沙坦剂量增至 8mg,每天1次,若仍不能有效控制血压,则加用噻嗪类利尿剂12.5mg,每天1次,治疗8周。服药前和8周后查血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL、高密度脂蛋白(HDL)、血压、空腹血糖(Glu)、血胰岛素(Ins)、高敏C反应蛋白(Hs-CRP)和血管内皮功能。之后加用辛伐他汀每晚20mg(经过8周的膳食控制血脂仍高于正常者予以辛伐他汀每晚10mg治疗),治疗8周。血压每2周测量1次。服辛伐他汀4周后加测肝功、凝血酶原时间,试验结束时再次复查上述指标。所有患者均采用高脂血症的膳食治疗[3],并且整个研究期间均严格执行。

表1 坎地沙坦单用以及联合辛伐他汀治疗对高胆固醇高血压患者的血压、血脂、血管功能和胰岛素敏感性的影响

1.2.2 测量方法 血压测定由专人负责,采用台式水银血压计,测定时坐位,上午 8∶00～10∶00进行,放松休息15min,重复测量3次,取其平均值作为结果。SBP以出现柯氏第Ⅰ音,DBP以出现柯氏第Ⅴ音为准。受试者上肢静脉取血。用酶法测定TC、TG、HDL。放射免疫法测定血胰岛素,血糖采用氧化酶法,散射比浊法测量高敏 C反应蛋白,体重指数(BM I)以体重(kg)/身高(m)2计算,胰岛素敏感指数[3](ISI)为1/Glu×INs的自然对数。

1.2.3 肱动脉血管舒张(FMD)超声检测功能 参照Celermajer等[4]推荐的方法进行。所用仪器为HP5500超声心动图仪。测定前停用抗高血压和其他血管活性药物,禁烟、酒12h。具体测定方法:测定前休息15min,取仰卧位,左上臂充分暴露,同步记录心电图,于肘横纹上方2～15cm范围内探测肱动脉,在血管舒张末期测量肱动脉内径,重复3次,取其平均值即为基础肱动脉内径(D0),然后用带袖套式充气止血带在肘关节以上加压300mm Hg,持续4min后快速放松血压带以增加血流量(即反应性充血)。在放气后15s,于同样部位再测舒张末期的肱动脉内径(D1)。休息10～15min使血管恢复至基础状态后,予舌下含服硝酸甘油0.5mg,于4min后再次测定肱动脉内径(D2)。用血流介导的血管扩张(flow-mediated dilation,FMD)代表内皮依赖性舒张功能,硝酸甘油介导的血管扩张(nitroglycerin-mediated dilation,NMD)代表非内皮依赖性舒张功能。FMD=(D1-D0)/D0×100%,NMD=(D2-D0)/D0×100%,FMD、NM D均以百分数表示。

1.2.4 统计学方法 采用Sigmaplot 8.0软件包进行数据的统计学处理。计量资料用表示,计数资料用数字或百分比表示。计量资料组间比较及治疗前后比较用t检验,计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 入选患者3例失访,肝功能血清转氨酶未见有明显异常(1例略有升高,未停药后复查无继续升高),无明显肌痛、头胀、咳嗽等不良反应发生。实际有效观察43例。

2.2 治疗前、后血压变化 入选病例在服药前基础状态收缩压为(152.2±7.2)mm Hg,舒张压为(91.5±6.7)mm Hg,经过8周的坎地沙坦治疗,血压下降幅度为17/13mm Hg,与基础状态相比较差异有统计学意义(P＜0.05)。在联合服用辛伐他汀后,血压没有进一步明显变化(表1)。

图1 单纯坎地沙坦和联合治疗时FMD的变化值

图2 治疗前后高敏C反应蛋白的变化

2.3 治疗前、后血脂变化 单纯膳食治疗时对于高脂血症患者的总胆固醇、LDL以及三酰甘油水平有下降趋势,但是差异无统计学意义。在联合辛伐他汀治疗后显著降低了总胆固醇、LDL的水平(P＜0.05),见表1。

2.4 治疗前、后血管舒张功能变化 单纯坎地沙坦、联合治疗时均显著改善了反应内皮依赖的血流介导的血管舒张功能,较基础状态时分别增加29.5%和57.3%,经统计学处理,P＜0.01;但是在联合治疗较单纯坎地沙坦治疗时血流介导的血管舒张功能进一步改善了21.4%,经统计学分析,P＜0.05(表1和图1)。

2.5 治疗前、后C反应蛋白和胰岛素敏感性的变化 单纯坎地沙坦、联合治疗时均显著降低了高敏C反应蛋白的水平和改善了胰岛素敏感性,但是联合治疗与单纯坎地沙坦相比虽然略有改变,但是统计学处理二者之间差异无统计学意义(表1和图 2、3)。

图3 治疗前后胰岛素敏感性的变化

3 讨 论

血脂异常和高血压都是AS的独立危险因素。研究证明,LDL能够在内皮聚集和氧化及诱导血管炎症反应,进而导致内皮依赖的舒张反应降低和单核内皮细胞黏附增加,促进AS的发生、发展;而高血压状态下血管内皮释放的舒张和收缩因子失衡,主要是NO的生成减少和(或)NO灭活增加,也表现为血管内皮依赖性舒张功能受损[5]。

本研究以伴有高胆固醇血症的高血压病患者为研究对象,发现坎地沙坦可以显著降低血压,同时可以降低高敏C反应蛋白的水平和改善胰岛素敏感性,改善血管内皮功能;加用辛伐他汀也表现出良好的降低总胆固醇和LDL的作用,这与既往的研究结果一致。本研究发现联合使用较单用坎地沙坦可以进一步改善内皮功能。

他汀类药物是临床上治疗高胆固醇血症的首选药物,而血管紧张素Ⅱ1(AT1)受体拮抗剂是常用的降压药物。大规模的临床研究证实,两类药物者还具有血管内皮功能、改善胰岛素抵抗和降低心血管事件等作用。本研究发现联合使用较单用坎地沙坦取得更好的内皮保护作用。作者推测可能与以下机制有关:高血压状态下NO含量降低;高胆固醇血症的LDL可以介导血管AT1受体上调,密度增加[6-7];炎症因子 CRP也可以上调血管平滑肌细胞的AT1受体[8]。他汀类药物可以增加NO合成酶的活性,增加NO的含量[9];ARB可以阻断血管紧张素Ⅱ和AT1受体结合,从而抑制通过AT1受体对血管内皮功能的损害;两种药物均可以降低CRP的水平[10-11],从而表现出更好的血管内皮保护作用。

当然,他汀类药物还具有抑制血管重塑、降低ACE活性、减轻氧化应激等作用[12],临床应用还有待进一步观察研究。综上所述,他汀类药物和ARB联合使用可以进一步改善血管内皮功能,提供更好的内皮保护作用,尤其是在高胆固醇血症的高血压患者。

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