阿托伐他汀对单纯收缩期高血压患者血管内皮功能的影响

王 骄,梅 霞

(重庆市中山医院心内科 400013)

老年单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension,ISH)占老年高血压人群半数以上,是人群中最常见的高血压亚型,以收缩压增高和舒张压降低伴随脉压差增大为特征[1]。目前,ISH的发生机制尚不十分清楚,多数人认为其与大动脉结构本身有关,即管壁硬化和弹性降低;而是否与血管内皮功能相关目前尚不清楚[2]。高血压患者多伴随各种血脂代谢异常,并证实高脂血症可加重高血压患者的内皮功能障碍,参与动脉粥样硬化发生、发展。他汀类药物除具有调脂作用外,还有抗炎等作用。本研究通过对ISH患者服用阿托伐他汀的疗效观察,探讨他汀类调脂药对ISH患者血压和血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选患者来源于2007年9月至2009年12月期间本院门诊或住院的ISH患者,所有病例均符合JNC7和2005年中国高血压防治指南的标准,ISH定义为收缩压(SBP)≥140 mm Hg,且舒张压(DBP)＜90 mm Hg。高血脂诊断标准:总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L,和(或)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.1 mmol/L。排除标准:继发性高血压、急性感染、炎症性疾病、糖尿病、结缔组织病、射血分数小于40%的心力衰竭患者、恶性肿瘤等疾病,以及最近2周服用过降血脂药物、肾功能衰竭的患者,近期有急性心肌梗死和使用影响免疫活性药物的患者。共入选ISH合并高脂血症患者60例,平均年龄(66.9±6.4)岁,随机分为阿托伐他汀10 mg组(A组)和20 mg组(B组)(商品名阿乐,由北京嘉林药业股份有限公司生产),各30例。另外入选 ISH 患者(即 C组,血脂正常)30例,按照性别、年龄及血压水平与阿托伐他汀10 mg组匹配,使两组在体质量指数、吸烟等方面差异无统计学意义。所有参加者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 各组患者睡前服用阿托伐他汀(A组10 mg,B组 20 mg,C组 10 mg),1次/晚,治疗12周。3组均给予培哚普利加氨氯地平作为降压基础治疗,必要时加用噻嗪类利尿剂。

1.3 指标检测

1.3.1 标本采集及生化指标检测 所有血液样本均在患者治疗前第1天和治疗后12周采集,采血前24 h禁酒及高脂饮食,不做剧烈运动。血液样本在清晨空腹状态下抽取,离心5 min分离出血清,放-50℃保存,分批测定。ET-1采用放射免疫法测定,试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供;NO采用硝酸还原法测定(试剂盒购自上海晶美生物工程有限公司);血脂浓度采用全自动生化分析仪测定,根据Friedewald公式求出LDL-C。

1.3.2 肱动脉血管内皮功能检测 检查在安静的温控条件下进行。采用PHILIPS iE33型彩色频谱多普勒超声诊断仪,探头频率为 8～10 MHz,参照 Celermajer等[3]研究方法分别测定基础肱动脉内径(D0)和血流速度(V0),及反应性充血后的肱动脉内径(D1)和血流速度(V1)。以上操作均由固定人员实施,且对患者的临床状况及用药情况皆不知情。反应性充血时肱动脉内径变化率(FMD)=[(D1-D0)/D0]×100%,该参数代表肱动脉内皮依赖性舒张功能,FMD越大舒张功能越好。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料采用±s表示,配对和非配对资料 t检验,两组以上数据比较采用ANOVA方法,各因素间相关分析采用线性相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征 入选患者的临床特征如表1,各组患者在性别、年龄、体质量指数、吸烟、血压等方面差异均无统计学意义;各组患者降压药物的使用差异无统计学意义(包括钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等),且所有入选患者在检查前后均未服用硝酸酯类药物。合并高脂血症的A组和B组血压、血脂、基础FMD、NO和ET-1等方面差异无统计学意义。

2.2 治疗前、后患者的血脂和血压变化 治疗12周后,各组患者的LDL-C和TG水平均明显降低,A组和B组LDL-C分别降低18.7%和22.4%;TG分别降低14.8%和19.2%(P＜0.05)。治疗12周后各组患者收缩压和舒张压均显著性降低,且与A组相比,B组和C组脉压差改善更明显(P＜0.05)。C组与A组和B组相比,基础值FMD、ET-1和 NO水平差异有统计学意义;而给予他汀治疗后血脂水平可进一步降低外(P＜0.05),FMD、ET-1和NO水平亦可获得进一步改善。治疗前各组收缩压、舒张压与脉压差比较差异无统计学意义;治疗12周后,各组收缩压、舒张压与脉压差均显著性降低;但B组与A组相比,收缩压有进一步降低趋势(P=0.08),而脉压差和舒张压两组之间差异均无统计学意义(表2)。

2.3 他汀对血管内皮功能的影响 治疗前C组与A组和B组相比,FMD、ET-1和 NO水平差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前A组与 B组的FMD、ET-1和 NO水平差异均无统计学意义,治疗12周后FMD分别增加114.7%和142.6%;ET-1分别降低16.7%和32.9%;NO分别增加86.3%和121.6%(P＜0.05)。此外,C组FMD、ET-1和NO水平于治疗后均显著性改善。

2.4 相关性分析

2.4.1 血脂水平与血管内皮功能 单因素相关分析显示A组和B组肱动脉FMD的改善程度与患者血TC、LDL-C的基础值无相关关系(r分别为0.08,0.29;-0.22,0.08,P＞0.05);与TC和LDL-C的降低程度无关(r分别为-0.18,0.21;-0.29,0.35,均有 P＞0.05)。A组和 B组NO改善水平与患者TC、LDL-C的基础值无相关关系(r分别为0.02,0.17;-0.05,0.01,P＞0.05);与TC和LDL-C的降低程度无关(r分别为-0.18,0.21;0.11,0.18,P＞0.05)。此外,ET-1的改善程度亦与TC、LDL-C的基础值和降低程度不相关。

2.4.2 FMD与ET-1和NO 单因素相关分析提示A组和B组肱动脉FM D的改善程度与NO增高和ET-1降低水平密切相关(r分别为 0.495,-0.495;0.575,-0.475,P＜0.05)。

表1 各组患者基线特征比较

表2 3组治疗前、后血压的变化(mm Hg ±s,n=30)

表2 3组治疗前、后血压的变化(mm Hg ±s,n=30)

各组治疗前后SBP、DBP和PP均显著性降低,P＜0.05;治疗后A 、B两组SBP比较,*:P=0.08;治疗后A 、C两组SBP比较,#:P=0.003;治疗后A 、C两组PP比较,△:P=0.042。

组别SBP治疗前 治疗后DBP治疗前 治疗后PP治疗前 治疗后A 组 157.4±11.7 141.2±13.3 73.9±11.2 69.0±9.7 83.5±6.9 72.2±10.1 B组 158.0±12.7 136.8±14.3* 74.9±14.5 69.8±13.8 83.0±8.4 67.9±12.4 C组 156.9±12.6 134.3±15.7# 74.5±12.3 69.7±9.7 82.4±7.2 65.6±13.7△

3 讨 论

高血压和高脂血症是动脉粥样硬化的重要危险因素,二者均可导致血管内皮功能失调,而后者本身可导致动脉弹性降低和血压进展。基础研究提示,他汀类药物除了调脂作用外,还具有抗氧化、抗炎和改善血管内皮功能等作用[4]。

NO由内皮细胞的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)调节,是最重要的舒血管活性物质之一;ET-1则是由内皮细胞分泌的最重要缩血管活性物质之一[5];他汀类药物的多效性不仅体现在抑制HMG-CoA还原酶而降低LDL-C和TC,还可增强NOS活性和mRNA NOS转录而增高内皮细胞NO水平,也可能通过抑制类异戊二烯的生成而阻断Rho/Rho激酶信号通路(Rho、Ras等小G蛋白分子其功能发挥依赖类异戊二烯的生成),导致NO合成增加[6-7]。本研究表明阿托伐他汀能够显著降低LDL-C和TC水平,并且呈剂量依赖性,对血脂正常的ISH患者仍可进一步降低。更为重要的是,阿托伐他汀呈剂量依赖性的显著升高NO水平,并降低ET-1水平,显著改善血管内皮功能。FMD是目前检测内皮功能稳定性和重复性最好的指标之一,FMD也是重要的心血管危险因素和心血管事件发生的重要标志[8],与莫新玲等[9]的研究一致。研究表明,阿托伐他汀呈剂量依赖性的显著增高FMD水平,相关分析提示FMD的改善程度与NO水平增高正相关,而与ET-1水平的降低负相关,提示FMD作为反应血管内皮的功能指标,可能与他汀类药物升高NO和降低ET-1水平相关。与国内王伟华等[10]的研究不同,本研究相关分析提示,FM D的改善程度与患者血TC、LDL-C的基础值不相关;与TC和LDL-C的降低程度也不相关;而且NO和ET-1水平的改善程度与血TC、LDL-C的基础值和 TC、LDL-C的降低程度均不相关,从另一个侧面证明了阿托伐他汀改善血管内皮功能独立于其降脂作用,体现了他汀类药物多效性的特点。

高血压和高脂血症均可致其内皮功能失调,本研究证实在ISH患者中,合并高脂血症的ISH患者其NO和FMD水平更低,而ET-1水平增高。尽管目前一些研究认为他汀类药物具有一定的降压作用[11]。研究表明ISH合并高脂血症患者给予大剂量阿托伐他汀治疗12周后收缩压有降低趋势(P=0.08),但脉压差和舒张压两组之间差异均无统计学意义,需要进一步大样本的严格对照研究探索。

内皮功能失调是动脉粥样硬化的重要表现,也是重要的心血管危险因素。虽然本研究样本量较小,但研究表明阿托伐他汀类降脂效果确切,其改善血管内皮功能的作用与其降脂作用不相关,对血脂正常的患者仍有进一步改善的作用,为临床上ISH合并或不合并高脂血症的患者他汀类药物治疗提供了依据。

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[9]莫新玲,赵水平,唐建华,等.辛伐他汀对原发性高血压并高胆固醇血症患者血管内皮依赖性舒张功能的影响[J].临床心血管病杂志,2003,19(10):591.

[10]王伟华,陈月云,薛成,等.大剂量阿托伐他汀对高血压病患者血管活性物质水平的影响[J].高血压杂志,2005,13(12):762.

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