急性乙型肝炎384例临床及流行病学分析

常彬霞 孙颖 赵军 邹正升 周光德 谢欢 张伟 滕光菊 尚丽丹 林惠明 李保森

乙型肝炎病毒（HBV）的感染呈世界性分布，约20多亿人口曾受感染。而我国作为高地方流行区的流行特征包括：感染高发，免疫人口密集，HBV主要经血液、性接触和围生期传播。近年来，随着我国将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫，以及血液传播预防措施的落实，急性乙型肝炎的发病率在一些大城市和发达地区已有所降低，且传播途径有所改变。急性乙型肝炎的病程一般不超过6个月，发病可自被疏忽的轻症至致死的暴发性肝炎，临床上很难与慢性乙型肝炎急性发作相鉴别，从而为诊断及治疗带来困难。本文对我院住院的384例临床诊断为急性乙型肝炎的病人进行回顾性及前瞻性分析，以了解近年急性乙型肝炎的临床及流行病学特征。

资料与方法

一、一般情况 2005年6月至2009年2月于我院住院治疗的临床诊断为急性乙型肝炎病人384例（诊断标准[1]参考2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病分会制定的病毒性肝炎防治方案），其中男307例，女77例；汉族377例，回族2例，蒙古族1例，尼日利亚人1例，其他民族3例；年龄9～76岁，平均年龄35.81±12.31岁；62例行肝穿刺活检术，肝穿率16.2%。

二、观测指标及方法

1.观测指标 （1）流行病学情况；（2）临床症状；（3）肝功能；（4）血清学病毒标志物；（5）治疗结果；（6）肝穿时间、肝组织病毒标志物；（7）病程时间、确诊时间、出院时间等；

2.方法 采用日本Olympus AU 5400全自动生化检测仪进行血清生化指标检测，包括：ALT、AST、TBIL、ALB。采用酶联免疫吸附法（255例）或化学发光法（129例）检测乙型肝炎病毒血清学标志物（瑞士罗氏E170及配套试剂）；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA定量（上海复星医学科技发展有限公司乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂盒）。

3.肝穿及临床病理检测方法 全部肝穿病例均符合肝穿刺术的适应证[2]，采用超声引导下肝穿刺术和一秒钟肝脏穿刺活检术获取肝组织病理标本，肝组织长度1.2cm～2.5cm，镜下至少包括6个汇管区，10%福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、常规切片。采用常规HE染色、免疫组化等方法进行临床病理学检测。

三、统计学方法 应用SPSS 13.0进行统计学分析。

结 果

一、流行病学情况（表1）

表1 323例急性乙型肝炎患者流行病学情况

1.年龄分布 根据联合国世界卫生组织年龄分段标准，在384例病人中，儿童组年龄小于14岁者2例（0.5%）；少年组 14～17岁 8例（2.1%）；青年组 18～45岁302例（78.7%），为高发年龄段；中老年组大于45岁72例（18.7%）。

2.性别分布 384例病人中，男性307例（80.0%）；女性 77例（20.0%），男女比例为 3.99：1，可见男性发病人数高于女性。

3.民族分布 384例病人中，汉族377例（98.2%）；回族2例，占总发病人数（0.5%）；蒙古族1例（0.3%）；其他民族和国家4例（包括1例尼日利亚病人，1.0%）。

4.传播途径 通过消化道途径传播57例（14.8%）；血液途径传播1例（0.3%）；密切接触传播21例（5.5%）；传播途径不详者（指除外血液、性、围生期传播途径，具体感染途径不明者）305例（79.4%）。

二、临床症状 出现发热者62例（16.2%），发热持续时间1～20天，平均3.91±4.02天；出现乏力者338例（88.0%）；出现消化道症状者334例（87.0%），持续时间0～62天，平均10.03±9.76天。

三、治疗结果 治疗结果分为治愈、好转、无效、死亡、其他。384例病人中，临床治愈292例（76.0%），好转88例（包括1例暴发性肝炎，22.9%），其他1例（0.3%），无效3例（0.8%），其中1例发展为暴发性肝炎，另2例住院治疗期间，胆红素无明显下降出院。发生暴发性肝炎2例，发病率0.5%。

四、肝穿结果（表2） 384例病人中，行肝穿者62例，占16.2%，其中3例未行免疫组化检查，肝穿距发病时间7～78天，平均28.8±14.64天。其中肝组织中HBsAg阴性者39例，HBsAg阳性者14例（肝穿距发病时间 10～55 天，平均 28.8±14.64 天），HBsAg+-者 6例。

肝组织中HBcAg阴性者48例，HBcAg+者6例（肝穿距发病时间 22～38天，平均 30.5±7.6天），HBcAg++者1例（发病后第20天行肝穿），HBcAg+-者4例。

表2 57例急性乙型肝炎患者肝穿免疫组化结果

行肝穿时27例肝组织中HBsAg+和/或HBcAg+者，有8例血中HBsAg和HBV DNA均为阴性，其余19例血中HBsAg和/或HBV DNA阳性。发病后半年内随访，除1例肝组织中HBsAg+、HBcAg-者，血中HBsAg和HBV DNA仍为阳性，转变为慢性乙型肝炎外，其余18例血中HBsAg和HBV DNA均转阴。

五、肝功能变化情况（表3） 384例患者中无黄疸型27例（7.0%），黄疸型357例（93.0%）。病情达到最重时距发病的时间2～70天，平均13.6±10.5天；肝功能恢复正常时距发病的时间14～108天，平均36.3±13.4天。

表3 急性乙型肝炎病人肝功变化情况

六、血清学标志物变化情况（表4） 384例病人中，入院时64例已HBsAg阴性，出院时有132例转阴，发病后半年内随访有177例转阴，HBsAg转阴率97.1%。

384例病人中，入院时113例HBV DNA定量已为阴性，出院时85例转阴，发病后半年内随访有180例转阴，HBV DNA转阴率98.5%。

发病后半年内随访有11例HBsAg未转阴，其中5例HBV DNA阳性，急性乙型肝炎慢性化比率为2.9%。

表4 384例急性乙型肝炎病人血清学标志物变化情况

讨论

我国大部分肝损伤患者的病因为肝炎病毒感染，以乙型肝炎病毒为主。最近的全国人群乙型肝炎血清流行病学调查结果表明，自将乙型肝炎疫苗纳入儿童免疫规划，血液传播预防措施的落实，以及使用一次性注射用品后，我国人群的HBsAg携带率由1992年的9.75%下降至7.18%，下降幅度达26.36%，而且年龄越小，下降幅度越大。本文亦表明17岁以下少年儿童的发病率较低，说明儿童计划免疫在预防乙型肝炎方面已发挥很大作用，而高发年龄段为18～45岁，且男性发病人数明显高于女性，汉族多发。急性乙型肝炎的传播途径由原来的以血液、性、围生期传播为主，转变为传播途径不详。多数病人有不同程度的发热、乏力等非特异性症状及消化道症状，持续时间长短不一。

本文表明，感染HBV后发病者以急性黄疸型为主（占93.0%），治愈好转率可高达98.9%。384例病人中，发病后半年内随访HBsAg转阴者373例，转阴率为97.1%；HBV DNA转阴者378例，转阴率98.5%。大部分病人经过急性期可将病毒完全清除，偶尔发展为致死性的肝衰竭（发病率0.5%）。张政等认为程序性死亡因子-1（PD-1）与急性肝衰竭的发生有关。急性HBV感染早期短暂性的PD-1上调会暂时性地抑制有强烈危害的免疫反应，从而保护肝脏免受严重损害[3]。

文献报道，HBV急性感染和慢性感染后清除机制并非完全一样。Guidotti等[4]发现HBV急性感染黑猩猩后，在肝脏淋巴细胞浸润高峰前就出现肝组织HBV DNA及血清中Dan颗粒的清除，而肝脏损伤不明显，其主要是通过耗竭HBV复制过程中的RNA中间产物及清除肝细胞中共价闭合环状DNA（cccDNA）来实现的，非特异性NK、NKT细胞产生IFN-γ、TNFα介导这一过程。进一步研究发现，HBV特异性CD8+CTL细胞不仅能通过细胞毒机制清除受感染肝细胞，亦可通过TNFα、IFN-γ介导的非细胞毒机制清除核衣壳蛋白、DNA复制中间体、RNA，清除cccDNA，从而有效抑制和清除HBV[5]，而HBV急性感染过程中98%的病毒由非细胞毒机制清除[6]，这也就解释了急性感染HBV者，隐匿发病较多的原因。此外，国内外研究表明，在自限性急性乙型肝炎中，CD8+CTL识别范围广、应答活跃，而在慢性活动性乙型肝炎患者中特异性CD8+CTL应答范围窄而且弱[7]。

急性乙型肝炎与既往未发现的慢性乙型肝炎急性发作较难鉴别，二者在治疗上存在较大差别。本文对于急性乙型肝炎的诊断除参考2000年中华医学会制定的病毒性肝炎防治方案以外，认为以下4条对于明确诊断有一定的意义，即：1.病前无乙型肝炎病史，随访半年内HBsAg、HBV DNA绝大部分转阴；2.主要生化指标：ALT、AST、总胆红素、白蛋白等迅速好转；3.部分病人通过肝穿证实（明确肝脏疾病及其损害程度的重要依据，即“金标准”）；4.无慢性化指标（ALB、胆碱酯酶、γ球蛋白电泳、腹部超声等均未提示慢性化）。

急性乙型肝炎病人中有5%～10%可发展为慢性乙型肝炎，本文统计结果表明急性乙型肝炎慢性化率为2.9%。自1978年Hoonfnagle等首次报告抗-HBc阳性的供血者可导致受者HBV感染以来，大量文献报道证明这种现象确实存在[8]。我国人群HBV感染率高达57.6%，是隐匿感染存在的基础。1991年骆抗先等应用PCR技术研究发现，HBsAg阴性的隐匿性HBV感染在我国普遍存在，在单纯抗-HBc阳性人群中有30%～35%血清HBV DNA阳性[9]。因此对于此部分病人应定期监测血中HBV DNA，可能的话行肝穿了解肝组织中HBsAg和HBcAg表达的情况。

根据本院的治疗经验及本文统计的治疗结果表明，对于少数出院时肝功能正常或基本正常，HBV DNA或HBsAg低滴度，或者肝组织病理提示有慢性化趋势时，应积极给予干扰素抗病毒治疗，以清除血中和肝组织中乙型肝炎病毒，同时亦给与胸腺肽α或胸腺五肽，以加快HBeAg/HBeAb，HBsAg/HBsAb的血清学转换。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病分会.病毒性肝炎防治方案 [J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[2]仲剑平.医疗护理技术操作常规[M].4版，人民军医出版社，1998：120.

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[4]GUIDOTTI LG，ROCHFORD R，CHUNG J，et al.Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection[J].Science，1999，284：825-829.

[5]GUIDOTTI LG，LSHIKAWA T，HOBBS MV，et al.Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes[J].Immunity，1996，4：25-36.

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[9]骆抗先.乙型肝炎基础和临床[M].2版，北京：人民卫生出版社，2001：327.