132例药物性肝损伤临床分析

李平 谢同柄

近年来，随着临床药物种类的不断增加和中药、保健品的滥用，导致药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）的发病率逐年增加[1]。但 DILI临床表现不一，实验室检查缺乏特异性，容易造成误诊。本文对132例药物性肝损伤患者的病因、临床特点、预后情况进行了分析，以期提高临床医生对本病的认识。

资料与方法

一、研究对象 2003年4月至2009年4月我院住院的药物性肝损伤患者132例，男性68例，女性64例，年龄8～72岁，平均年龄54.86岁。采用Maria提出的“临床诊断量表（CDS）”[2]进行评分。本组患者评分≥10分[3]。参照国际药物性肝损伤分型标准[4]进行临床分型。排除能导致肝损伤的其他病因或疾病[5]。

二、检测方法 采用美国贝克曼CX9PRO4全自动生化分析仪检测肝功能，采用日本SYSMEX K-4500全自动血细胞计数仪检测血常规。采用ELISA法测定抗HAV-IgM、抗HCV、抗HEV-IgG、HBV M、抗 -CMV、抗EBV。

三、统计学方法 采用SPSS11.20软件处理分析。

结 果

一、引起药物性肝损伤的药物种类 见表1。

表1 引起DILI的药物种类

二、DILI的临床特征

1.肝损伤发生的时间 本组潜伏期在5天～356天不等。用药后的第4周内、第8周内、第12周内肝损伤发生的比例分别为61.4%、84.9%、91.7%。

2.入院时临床表现与实验室检查 本组病人中有27例（20.5%）无临床症状和体征，仅实验室检测有异常；105例（79.6%）有临床症状。主要症状体征有乏力（64.4%）、纳差（53.0%）、尿黄（41.7%）、肝区不适（31.1%），皮肤巩膜黄染（37.1%）。肝外症状有发热（9.9%）、关节痛（5.1%）、皮疹（4.6%）。其他症状有右上腹不适（17.8%）、呕吐（15.4%）、恶心（12.1%）、腹痛（9.6%）、腹泻（7.4%）、皮肤瘙痒（7.3%）等。本组未出现腹水、脑病、出血等严重症状。

3.肝损伤的临床类型 肝细胞损伤型104例（78.8%）、瘀胆型18例（13.6%）、混合型10例（7.6%）。

三、治疗与预后 本组中除16例结核病患者外，均停可疑药物。而16例结核病患者用利福喷丁代替利福平，但停用异烟肼和比嗪酰胺。所有病人给予古拉定、易善复、思美泰、优思弗、舒肝灵等药物及血制品进行保肝支持治疗。132例患者在停药16天到123天内肝功能全部恢复正常，无1例死亡。其中，104例肝细胞损伤型患者中，在停药2月内肝功能均恢复正常，在停药30天内均有ALT降低＞50%；18例瘀胆型与10例混合型肝损伤患者中，78.6%患者在停药2月内肝功能恢复正常，92.9%患者在停药3月内肝功能恢复正常。

讨 论

已报道的能引起肝损伤的药物达1000种以上，各类药物引起肝损伤的比例国内报道不一，但以抗结核药为多[6，7]，也有以中草药为多的报道[8，9]。中草药、抗结核药物、抗肿瘤药物及抗菌药物引起肝损伤的比例明显高于其他药物[9，10]。

本组资料显示，引起肝损伤的药物有15类50余种，既有处方药也有非处方药，几乎涉及临床各科。其中，中草药、抗结核药、抗肿瘤药物和抗菌药物占72.7%，此四类药物的比例显著高于其他类药物，是引起肝损伤的主要药物。

近年来，国内报道由中草药引起的肝损伤的比例有逐年上升的趋势，比例在 21.5%～37.7%之间[7，8]，位居药物性肝损伤病因的第2位[7]，其中以汤剂为主[7]，而中成药制剂在减少[11]。

随着结核发病率的升高，抗结核药物的应用也越来越多，其引起的肝损伤也逐年上升，在11.8%～47.6%之间[6，10]。抗结核药物引起的肝损伤发生率，除与药物本身有肝毒性有关外，还与结核病人常存在年龄大、联合用药多、慢性病多等危险因素有关。

急性DILI分为肝细胞损伤型、瘀胆型和混合型，三型比例报道不一。以肝细胞损伤型居首的报道较多，占 59.8%～84.4%[6，12～14]。而瘀胆型与混合型比例较低。肝细胞损伤型最易伴发ALF[12]、病死率最高[15]。在本组资料中，虽无1例发生ALF，但58.3%DILI患者有TBIL升高，TBIL水平上升提示严重肝损伤的风险增加。所以，我们不能低估每个DILI患者肝损伤的严重性，应尽早诊断，阻止肝损伤进展，减少重度肝损伤及ALF的发生。

在不同个体，DILI的临床表现和严重程度相差较大，在本组132例患者中，20.4%无临床表现；79.6%有临床表现，常见临床表现为乏力、纳差、尿黄、肝区不适及皮肤巩膜黄染，少见临床表现为右上腹不适、呕吐、恶心、腹痛、腹泻，与秦敏等报道相似[14]。由于上述临床表现没有特异性，因而往往与各类急、慢性肝胆疾病的临床表现难以区分。另外，个别患者对药物出现特异质反应，病程中可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等症状。

DILI潜伏期的长短不可预测，其长短既受所用药物的特性影响，也受个体的特异质影响；同一药物在不同个体，其发生DILI的潜伏期是不一的。但用药后，肝损伤发生与否与用药时间长短有一定关系。文献报道，61.5%～65.1%DILI的潜伏期在4周以内[6，15]，80.3%～84.4%DILI的潜伏期在 8 周内[14，16]，88.0%～89.9%的 DILI的潜伏期在 12 周内[14，17]。本组资料提示：肝损伤在用药后的第4周、第8周、第12周发生比例分别为：61.4%、84.9%、91.67%。可见，绝大多数患者在用药后第12周内发生DILI，在一定用药期间内，持续用药时间越长，发生DILI的几率则越大。因此，对所有因肝功能异常而就诊的患者均应询问最近3个月的用药史，以期获得诊断线索。

DILI一旦诊断成立，应立即停用可疑药物。对轻中度的肝损伤，应积极给予适当的保肝对症治疗，而对于重度肝损伤或发生ALF的患者，应按ALF作积极的处理。

[1]许建明，徐张巍，胡祥鹏.112例药物性肝损伤的临床关联性评价[J]. 中华消化杂志，2005，25（8）：451-453.

[2]PMARIA VA，VICTORINO RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of druginduced hepatitis[J].Hepatology，1997，26：664-669.

[3]于涛，文卓夫.两种药物性肝病诊断标准的对比研究[J].中国现代医学杂志，2007，17（17）：2157-2159.

[4]BENICHOU C.Critera of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol，1990，11：272-276.

[5]任晓非，许建明.急性药物性肝损伤诊断方法及评价[J].安徽医学，2008，12（6）：398-399.

[6]谢朋飞，何长伦.药物性肝炎142例临床分析[J].实用肝脏病杂志，2007，10（5）：363-365.

[7]中华医学会消化病分会肝胆疾病协作组.全国多中心急性药物性肝损伤住院病例调研分析 [J].中华消化杂志，2007，27（7）：439-442.

[8]李治，苏华，冷静.国内外药物性肝损害状况分析[J].东南国防医药，2007，9（6）：476-442.

[9]张琪，彭劼，侯金林.药物性肝损害临床特点及预后相关因素分析[J]. 广东医学，2008，29（7）：1102-1103.

[10]王一平，沈建伟，蒋彩凤，等.药物型肝炎119例临床分析[J]. 第二军医大学学报，2007，28（6）：686-688.

[11]郭丽珠.中成药致肝炎的病例分析 [J].药物不良反应杂志，2004，4：231-235.

[12]于乐成，陈成伟.药物性肝病 [J].肝脏，2008，13（3）：238-243.

[13]谢鹏飞，何长伦.药物性肝炎142例临床分析[J].实用肝脏病杂志，2007，10（6）：398-399.

[14]秦敏，白文元，谭莉莉.回顾性分析临床药物性肝病109例[J]. 世界华人消化杂志，2007，15（28）：3041-3044.

[15]陆玮婷，李军.276例药物性肝损伤的病因和临床表现分析[J]. 中华肝脏病杂志，2006，14（11）：832-834.

[16]于乐成，陈成伟.药物临床试验中的肝损伤问题[J].肝脏，2009，14（2）：147-150.

[17]王艳梅，程留芳.药物性肝病临床探讨[J].胃肠病和肝脏病杂志，2005，14（1）：98-100.