心脏瓣膜置换术中应用乌司他丁保护血小板功能的临床研究

曹 彬 史敏科 周 勇

心脏瓣膜置换术中应用体外循环可使得术后出血量增多，循环系统产生较大波动，影响心脏功能。研究表明，血小板功能障碍是体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）术后出血的主要原因[1]。抑肽酶具有良好的抑制纤溶系统及保护血小板的功能，但它来源于牛肺，可引起过敏反应，严重者可引起休克。因此临床上需要一种新的药物取代抑肽酶。乌司他丁作为新型蛋白酶抑制剂，在抑制炎性反应方面与抑肽酶相似，对血小板的保护作用方面，目前研究较少。本研究在心脏瓣膜置换术中应用乌司他丁，观察其对血小板功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择南京大学医学院附属鼓楼医院2008年1月至2010年1月同一手术组心脏瓣膜置换术患者70例，术前凝血功能检查正常，无血液系统疾病。随机分为两组：对照组和乌司他丁组，每组35例，两组临床资料见表1。

1.2 方法

1.2.1 静脉复合麻醉，体外循环采用膜式氧合器，中度低温，中度血液稀释，肝素化，ACT维持在600s以上。CPB结束后鱼精蛋白中和肝素，使ACT＜180s。

1.2.2 乌司他丁为广东天普生物化学制药公司生产，规格10万U/支。乌司他丁组在预充液中按乌司他丁2万U/kg一次性给药，对照组未用药。

1.2.3 抽血时段

麻醉后切皮前（T1），CPB 30min （T2），CPB结束后2h（T3），CPB结束后24h （T4）4个时间段静脉采血，测定GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa及血小板计数。

1.2.4 血小板膜糖蛋白受体GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa采用流式细胞免疫学技术（单克隆抗体）测定，流式细胞仪（BECTON DICKINSON FACS Calibur，法国产），单克隆抗体由法国国际免疫公司提供。记录术后6、12、24h 心包、纵隔引流血量及术后输血量。

1.3 统计学处理

2 结 果

表1 两组一般临床资料（±s）

表1 两组一般临床资料（±s）

组 别 病例数 性别 年龄 体质量 病种 手术时间 CPB时间 主动脉阻断时间(男/女) (年) (kg) (AVR/MVR) (min) (min) (min)乌司他丁 35 19/16 44.6±5.1 60.8±4.1 17/18 120.3±14.3 48.6±5.8 34.4±3.6对照组 35 17/18 43.8±5.6 59.3±2.8 16/19 118.4±12.3 49.1±4.4 35.1±3.2

表2 两组各时间点血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa（%）变化（±s）

表2 两组各时间点血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa（%）变化（±s）

*：与T1比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05

指标 组别 T1 T2 T3 T4 GPⅠb 乌司他丁 100 84.7±14.6* 90.1±17.7# 98.2±17.5对照组 100 66.5±16.2* 70.5±16.3* 80.5±16.3*GPⅡb/Ⅲa 乌司他丁 100 87.5±16.3* 92.3±17.5# 99.2±13.4对照组 100 68.3±17.1* 75.2±12.5* 93.7±12.6

表3 两组各时间点血小板计数（109/L）比较 （±s）

表3 两组各时间点血小板计数（109/L）比较 （±s）

*：与T1比较，P＜0.05

组 别 T1 T2 T3 T4乌司他丁 190.5±67.2 89.3±19.5* 135.7±51.3* 189.7±50.2对照组 188.2±63.2 86.4±20.9* 130.1±41.7* 186.5±59.8

所有病例术后均顺利撤离呼吸机，无二次开胸手术止血病例，均痊愈出院。患者血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa的变化见表2，以各组麻醉后切皮前（T1）GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa数值为基础值（100%）。T2值最低，组内T2和T1相比，均显著降低（P＜0.05）。患者血小板计数变化见表3，麻醉后切皮前（T1）两组间血小板计数无差异（P＞0.05），各组T2时最低，CPB开始后T2、T3和本组T1相比有显著性差异（P＜0.05）。心包、纵隔引流血量及输血情况见表4，乌司他丁组术后6、12、24h 心包、纵隔引流血量明显少于对照组（P＜0.05），两组术后输血量乌司他丁组＜对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），无二次开胸手术止血病例。所有病例ACT＜180s，且没有需要补充鱼精蛋白者。

3 讨 论

心脏瓣膜置换术后，在引流通畅的情况下，心包、纵隔引流血量大于2～4mL/(kg·h)或每小时出血量占循环血量的10%，连续2h以上，血红蛋白及红细胞比容逐渐降低，被认定为出血。心脏术后非外科性出血的原因有血小板数量减少及功能障碍、肝素未能完全中和或肝素反跳、凝血因子功能障碍等[1]。

在体外循环期间，血液成分与非生理材料表面接触、负压吸引产生的剪切应力以及肝素、鱼精蛋白药物作用等，使得血小板发生聚集、活化、黏附、破坏，数量大幅度下降；血小板膜上与黏附、聚集等相关的糖蛋白受体受损导致血小板的功能障碍。血小板在参与血栓形成中起重要作用，其止血作用和其表面膜糖蛋白受体（GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa等）关系密切[1]。GPⅠ存在于血小板表面，介导血小板和血管内皮的黏附，是血管性假血友病因子（vW因子）的受体，血小板通过vW因子与GPⅠb结合粘附到内皮或内皮下，完成生理性止血过程中的第一步反应。GPⅡb/Ⅲa介导血小板之间聚集，其完整性在维持血小板正常功能中具有重要作用。GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体活化引起血小板聚集，与凝血系统活化形成的纤维蛋白构成血小板栓子。

体外循环血液保护措施有很多。有术前分离部分自体血小板并在体外循环结束后回输、术中血液收集和回输等方法。术中用药有抑肽酶、6-氨基乙酸、止血芳酸等。最常用的药物就是抑肽酶。

抑肽酶作为一种蛋白酶抑制应用于体外循环心脏手术已有多年，在抑制炎性介质的释放及血液保护方面，效果显著，能有效减轻CPB术后出血，减少用血量[2]。但抑肽酶是一种异种蛋白，可引起过敏反应，过敏率为0.5%～10%，严重者出现休克。因此临床上需要一种新的药物取代抑肽酶。

表4 两组心包、纵隔引流血量（mL/kg）及输血量（U）的比较（±s）

表4 两组心包、纵隔引流血量（mL/kg）及输血量（U）的比较（±s）

*：与对照组比较，P＜0.05

组 别 心包、纵隔引流血量 输血量(U)6h 12h 24h乌司他丁 3.5±2.1* 5.5±2.8* 8.3±3.73* 0.67±0.22对照组 8.1±2.2 12.4±3.1 14.3±3.7 0.70±0.24

乌司他丁是一种新型蛋白酶抑制剂，极少出现过敏反应。文献报道，对体外循环手术中多种炎性介质的抑制作用，乌司他丁与抑肽酶相似[3]。研究表明，乌司他丁是通过抑制CPB中纤溶酶、激肽释放酶的活性以及血小板的活化，减少血小板GPⅠb，GPⅡb/Ⅲa和纤维蛋白的降解，维持血小板形态的完整性，保护其黏附、聚集等功能[4]。本研究中提示，乌司他丁组在体外循环期血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa下降程度要低于对照组，并有显著差异，显示乌司他丁对血小板膜糖蛋白有保护作用。本试验术后出血量分析，乌司他丁组心包、纵隔引流血量较对照组明显减少。另外，我科应用乌司他丁的患者无1例出现过敏反应。

综上所述，乌司他丁在心脏瓣膜置换术中抑制纤溶系统的过度激活等机制，通过保护血小板膜糖蛋白，进而保护血小板的功能，使其在术后发挥正常的止血作用。并相应的减少输血量，且极少有过敏反应。我们认为乌司他丁可取代抑肽酶作为心脏瓣膜手术中血小板的保护用药，有较好的临床应用价值。

[1] Hardy JF,Belisle S.Natural and synthetic antifibrinolytics in adult cardiac surgery : effectiveness and efficiency[J].Can J Anaesth,1994,41(11):1104-1112.

[2] 马游,徐亚东,但文富,等.小剂量抑肽酶对体外循环时血小板的影响[J].江苏医药,1996,22(9):608-609.

[3] 吉冰洋.体外循环中乌司他丁对机体的保护[J].中国胸心血管外科临床杂志,2002,9(2):51-53.

[4] Zaitsu M,Hamasaki Y,Tashiro K,et al.Ulinastatin,an elastase inhibits the mRNA expression of prostaglandin H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease[J].J Infect Dis,2000,181(3):1101-1109.