阿加曲班联合脑保护治疗急性脑梗死临床观察

朱远群

广西医科大学第四附属医院（545005）

急性脑梗死是中老年常见的疾病，其病死率和致残率极高，严重地威胁着人类的健康。为寻找有效的治疗手段，一直以来医学工作者进行了艰苦的探索，以降低患者的病死率和致残率，提高生活质量。治疗脑梗死，目前公认在药物治疗方面溶栓疗法最有效，由于受诸多因素的影响，大部分患者无溶栓的机会，即使在美国也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治疗[1]，故临床上对急性脑梗死的治疗仍以抗栓、改善局部脑血流及脑保护为主。凝血酶抑制剂阿加曲班被证实可改善急性脑梗死神经功能障碍，现将广西医科大学第四附属医院应用阿加曲班联合脑保护治疗急性脑梗死临床效果，介绍如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月至2009年12月收治的急性脑梗死患者120例，男71例，女49例；年龄23～75(64.55±11.43)岁，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头部CT或MR证实。随机分为阿加曲班治疗组56例和常规脑保护治疗组64例。其中治疗组男33例，女23例，年龄25～75（65.03±11.69）岁；对照组男38例，女26例，年龄23～74（64.48±11.52）岁。病例入选标准：①脑梗死发病在48h以内，经头部CT或MRI证实为脑梗死，并排除脑出血、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)；脑梗死为首次发病或过去发病未留下肢体瘫痪等后遗症的再发者。②中国卒中量表(Chinese stroke scale，CSS)评分在25～35分。③日常生活活动能力量表（BarthelIndex，BI)评分在45分以下；④均无严重的全身合并症、出血性疾病或出血倾向；⑤血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原含量、活化部分凝血活酶时间、肝肾功能均正常；⑥MRI显示缺血性脑梗死体积＜10cm3者。两组病例的年龄、性别、病情程度等差异无显著性(P＞0.05)，有可比性。

1.2 治疗方法

①治疗组：予天津药物研究院药业有限责任公司生产的阿加曲班注射液在开始的第1、2天，每天用6支（60mg）以适当量的输液稀释，经24h持续静脉滴注，其后的5d内每天用2支（20mg），以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次1支（10mg），1次以3h静脉滴注；同时给予20%甘露醇125mL 1～2次/d，静脉滴注，共3～7d；尼莫地平 30mg 3次/d口服，共服用10d；β-七叶皂甙钠15mg+0.9%生理盐水250ml静脉滴注，1次/d，共用7～10d；硫酸镁注射液20mL+0.9%生理盐水500mL缓慢静脉滴注，1次/d，共3～5d。②对照组：不用阿加曲班，予阿司匹林 100mg 口服，1次/d，共用14d，其他联合脑保护剂治疗同治疗组。

1.3 疗效评定

依据全国第四届脑血管病学术会议修定的“临床神经功能缺损程度评分标准”与“日常生活活动能力量表（BI)”，分别对治疗前、治疗后7、14d进行评分。临床疗效评定标准：①基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；②显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；③进步：功能缺损评分减少18%～45%以上；④无变化：功能缺损评分0～17%；⑤恶化：功能缺损评分增加。总有效率包括基本痊愈、显著进步及进步。所有病例治疗前和治疗后7、14d进行血常规、凝血常规、肝肾功能等检查。

1.4 统计学方法

采用SPSS统计软件进行分析，两组间计量资料采用均数±标准差(±s)表示，各组间比较采用q检验，疗效比较采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 120例病例均完成疗程。两组平均临床神经功能缺损程度(CSS) 评分、日常生活活动能力量表（BI)评分见表1。从数据分析，在治疗后，不论治疗组，或是对照组，神经功能、日常生活能力均有不同程度改善，其中治疗组CSS、BI改善情况好于对照组。

表1 治疗组、对照组CSS、BI评分(±s)

表1 治疗组、对照组CSS、BI评分(±s)

注：与同组治疗前比较，※P ＜ 0.05；与对照组比较，＃P ＜0.05

2.2 两组疗效详见表2。治疗组疗效好于对照组。

表2 治疗组、对照组疗效比较

2.3 在所观察的患者中，未见明显不良反应，阿加曲班组虽治疗7d时复查凝血常规，部分患者部分凝血酶原时间（APTT）有所延长，但治疗14d后复查APTT基本恢复正常，两组患者均未出现与出血有关的不良事件，无过敏反应。患者用药前后血常规、纤维蛋白原、肝肾功能检查结果皆在正常范围内。

3 讨 论

急性脑梗死是中老年常见的疾病，其病死率和致残率极高，在我国脑梗死是继恶性肿瘤之后的第二大死亡原因和主要病残原因，每年发病率120～180 /10万，病死率60～120 /10万[2]，严重地威胁着人类的健康。为寻找有效的治疗手段，一直以来医学工作者进行了艰苦的探索，以降低患者的病死率和致残率，提高生活质量。在有效的治疗时间窗内对脑梗死采取综合治疗，是恢复再灌注、挽救缺血半暗带治疗成功的关键，目前得到广泛认同的治疗方法是早期恢复血流的溶栓治疗。溶栓治疗的时间窗为6h，由于受诸多因素的影响，大多数急性脑梗死患者不能在此时间内就诊并接受治疗，即使在美国也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治疗[1]。而脑保护无严格的时间窗要求，对于失去溶栓治疗机会的患者，脑神经保护治疗显得更为重要。脑缺血超过6h后，在不可逆的缺血中心部位周围存在半暗带区，血液恢复后，一部分半暗带区细胞会发生迟发性死亡。这些死亡细胞导致兴奋性氨基酸释放、神经细胞钙内流、氧自由基产生等一系列连锁反应，致使神经细胞损伤。应用硫酸镁可以抗兴奋性氨基酸；尼莫地平是钙离子通道的拮抗剂，可防止细胞内钙超载；同时应用甘露醇、β-七叶皂甙钠可清除自由基，减轻梗死后神经细胞水肿，延长缺血神经细胞的生存能力，从而阻止病情进展，为综合治疗争取时间。

阿加曲班是一种合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其分子质量527U，半衰期（t1/2）为39～51min，在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受年龄、性别和肾功能的影响。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，治疗浓度时，对相关的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、因子Xa、血浆酶和激肽释放酶）几乎没有影响；极低浓度时可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。阿加曲班治疗急性脑梗死，可能与以下几个方面有关：①它不依赖于体内的抗凝血酶，通过可逆地与凝血酶活性位点结合，抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集而发挥其抗凝血作用；②由于阿加曲班分子质量小，它可以穿过纤维蛋白栅栏进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，从而促进纤溶，降解纤溶蛋白，溶解血栓；③此外，阿加曲班还可调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子，从而减少半暗带微血栓形成，增加局部脑血流量，减少缺血损伤及改善神经损害症状。另外，阿加曲班还有以下药物特点[3]：①半衰期短，停药后短期APTT在2～4h内即可恢复到正常，故容易控制药物抗凝的水平；②不产生任何中和或者非中和抗体，效价恒定；③它不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长；④其无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。

本临床观察表明，阿加曲班联合脑保护剂治疗急性脑梗死，疗效明显好于单纯脑保护治疗组，虽治疗7d时神经功能缺损评分与对照组差异不大，但治疗14d时评分明显低于对照组，两组有显著差异。治疗7d时部分凝血酶原时间明显延长，两组有显著差异性，治疗14d时，部分凝血酶原时间无明显差异。对纤维蛋白原与血小板无明显影响。这进一步证明了阿加曲班的以下优点：治疗急性脑梗死疗效好，安全性高，起效迅速，代谢快，体内无蓄积，易于控制药物抗凝水平，不良反应小，不引起变态反应，肾功能损害无须调整剂量，确实是治疗缺血性脑卒中的新药，值得在临床中推广应用。

参考资料

[1] Nilasena DS,Kresowilt F,Wiblinr T,et al. Assessing patterns of t-PA use in acute stroke[J].Stroke,2002,33(2):354.

[2] 王登芹,宋国红,谭洪勇. 必存治疗急性脑梗死的疗效观察[J]. 济宁医学院学报,2006,29 (2) : 32.

[3] 许俊唐.阿加曲班临床应用的进展[J].血栓与止血学,2007,13(4):180.