贝那普利对慢性乙型肝炎肝纤维化干预的研究

刘广元

湖南省龙山县人民医院（416800）

有10%～20%乙型肝炎呈慢性病过程，这一过程可以导致慢性肝炎、肝纤维化以至肝硬化的发生。其中肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化发生的必经环节之一。由于肝硬化（失代偿期）的不可逆性，使得在对慢性肝病治疗的同时对肝纤维化的干预显得尤为重要。随着对肝纤维化发病机制的研究的深入，发现对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制可能是目前治疗肝纤维化中较有前途的方法。湖南省龙山县人民医院感染科自2004年起使用贝那普利，对慢性乙型肝炎肝纤维化进行了干预，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

60例患者均来自湖南省龙山县人民医院传染科门诊及住院部2004年5月至2008年9月就诊患者，采用采用随机数字表分为两组，其中治疗组30例，男性19例，女性11例；年龄28～61岁，平均(37.79±8.60)岁；病程（3.67±2.86）年。其中对照组30例，男性16例，女性14例；年龄25～63岁，平均(38.25±10.11)岁；病程（3.81±2.20）年。 以上两组病例一般情况经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

依照2000年西安会议《病毒性肝炎防治方案》诊断标准。

1.3 纳入标准

未服用过肝损害药物（抗结核药、免疫抑制药、抗肿瘤药、抗甲状腺药）；无合并其他甲、丙、丁、戊型肝炎病毒混合感染；无饮酒嗜好，有血吸虫感染史；排除肿瘤、甲状腺功能亢进、结核、免疫系统疾病。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法

治疗组：拉米夫定100mg，1次/d（葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20030581）。贝那普利20mg，1次/d（北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514）。对照组：拉米夫定100mg，1次/d。以上两组肝功能异常者均予以护肝治疗，还原性谷胱甘肽1.2g，加入5%葡萄糖液250mL，静脉滴注，1次/d；甘草酸二铵30mL，加入5%葡萄糖液250mL，静脉滴注，1次/d。肝功能指标正常后停止治疗。以1年为一疗程。

1.4.2 实验室检查

清晨空腹抽静脉血查肝纤维化四项：透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、血清W型胶原(IV-C)、Ⅲ型前胶原氨基端肤 (PⅢP)，以上指标均在湖南省龙山县人民医院检验科按照临床检验规程严格进行。

1.4.3 疗效评价标准

治疗前后分别进行肝纤四项指标水平比较。

1.4.4 统计学处理

2 结 果

两组肝纤维化四项指标比较见表1。

表1 两组肝纤维化四项指标比较

结果显示：治疗前两组肝纤维化四项指标HA、LN、IV-C、PⅢP水平比较，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。经治疗后两组肝纤维化四项指标水平均较治疗前比较降低，差异具有显著性（P＜0.01）。治疗后两组差值比较差异也具有显著性（P＜0.01），其中以治疗组差值最大。

3 讨 论

肝纤维化是肝脏遭受各种持续性损害后，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程，这个过程是细胞外基质( extracellular matrix，ECM) 在肝脏内播散性过度沉积形成的，其最后可发展为肝硬化[1]。引起HF原因较多，主要包括病毒性肝炎、酒精中毒、胆汁淤积等各种疾病，但在我国主要以病毒性肝炎所致的HF为主。已有的研究表明肝纤维化、甚至早期肝硬化具有可逆性，因此，早期肝纤维化的防治研究成为近年来研究的热点问题[2]。目前研究认为肝星状细胞(hepatiostellatecell，HSC) 的激活是HF过程的中心环节，激活的HSC是产生大量ECM造成HF的主要细胞[3]。近年来越来越多的证据表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统，特别是血管紧张素Ⅱ和醛固酮与肝星状细胞的活化、增殖、收缩及胶原的产生密切相关，是重要的致纤维化因子[4]。已有的临床实验证明，接受ACEI或AT1受体拮抗剂的患者肝硬化的发生率明显低于未使用者[5]。贝那普利在心血管疾病已有长期的使用，其安全性已得到验证，为此我们采用贝那普利作为干预药物。

透明质酸(HA)是由肝星行细胞(HSC)合成，进入血循环后，到达肝脏与血窦内皮细胞的HA受体结合而进入内皮细胞，为胞质溶酶体中透明质酸酶所分解。肝脏损伤时，肝内间质细胞合成HA增加，肝窦内皮细胞受损，数量减少，使HA分解减少，从而使血清HA含量增加。多家研究报道结果显示，HA是目前诊断代偿性肝硬化最敏感的血清学标志物。层粘连蛋白(LN)是基底膜成分中的主要糖蛋白，在肝内与IV型胶原共同分布，大量沉积则引起肝窦毛细血管化。Ⅲ型前胶原氨基端肤(PⅢP)可以间接了解肝脏胶原的合成代谢状况。PⅢP升高反映肝脏合成Ⅲ型胶原加速。可见，血清HA、LN、IV-C和PⅢP 的联合检测是反映肝纤维化的良好指标[6]。

乙型肝炎病毒DNA在肝细胞内复制引起肝脏病理损伤是肝纤维化形成的启动因素，所以抗病毒治疗对阻止肝纤维化的发生和发展无疑是最重要和有效的。结果显示，经治疗后单纯使用拉米夫定的对照组肝纤维化四项指标水平均较治疗前比较降低，差异具有显著性（P＜0.01），得到了与目前研究相同的结论。治疗组肝纤维化四项指标水平均较治疗前比较降低，差异具有显著性（P＜0.01）。治疗后两组差值比较差异也具有显著性（P＜0.01），其中以治疗组差值最大，表明贝那普利也具有抗肝纤维化的作用。其机制可能在于TGF-β1在复杂的HSC激活调节网络及ECM产生、沉积和降解过程中发挥重要作用而ACEI明显抑制肝纤维化肝组织TGF-β1的 mRNA表达水平，从而发挥抗纤维化的作用[7]。但肝纤维化是一个多通路、多环节、多层次的细胞信号转导系统，同也受到复杂机体多因素的调控，所以只有多角度的干预有可能防止终末期肝病。

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