氯化钾注射液中出现烟雾状颗粒的原因分析

周长城，张 丽，刘江华，谢志军

（新疆维吾尔自治区制药厂，新疆乌鲁木齐 830032）

氯化钾注射液是用于治疗低血钾的电解质补充药，目前执行的是《中国药典》2005年版二部[1]及其“附录ⅠB注射剂”的标准，该标准要求氯化钾注射液必须按照《中国药典》2005年版二部“附录ⅨH可见异物检查法”的要求进行检查[1]，同时还应符合国家食品药品监督管理局发布的《可见异物检查法补充规定（一、二部）》的要求，“注射剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2 mm纤毛和块状物等明显外来物的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。”新疆制药厂在生产氯化钾注射液（规格：10 ml∶1 g，下同）过程中，在灯检时发现有的批次的产品中出现烟雾状颗粒，在灯下观察为淡黄色，沉淀在安瓿的底部，经震荡旋起成为柱状得以发现。将该产品在抽滤装置上用0.45μm聚纤维素酯膜进行抽滤，结果在滤膜上出现黄色沉淀。为查找烟雾状颗粒生成的原因，笔者更换了原料生产厂家，并进行了排查实验，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

氯化钾原料来自四川自贡鸿鹤药业有限公司；10 ml安瓿由重庆北碚玻璃制品有限公司生产；500 ml输液瓶由四川犍为玻业有限公司生产；玻璃抽滤漏斗；0.45μm聚纤维素酯膜。

1.2 方法

1.2.1 氯化钾注射液成品包括氯化钾原料、注射用水、安瓿，要找到烟雾状颗粒形成的原因，就要将这三者产生烟雾状颗粒的可能一一排除。笔者用输液瓶和安瓿进行同等实验对比。

1.2.2 配制氯化钾注射液3 000 ml∶300 g氯化钾，加注射用水至3 000 ml，仿成品制作工艺使用活性炭搅拌，并抽滤脱炭。

1.2.3 按照下列步骤进行操作，操作完毕之后进行抽滤，观察滤膜的颜色变化（具体步骤见结果项下内容）。

2 结果

见表1。

表1 实验步骤

3 讨论

由表1步骤7的结果可知，氯化钾注射液中的物质不易与玻璃发生反应，也就是说步骤4、5在灭菌前后的颜色变化，纯属于氯化钾注射液中的物质自身变化。从步骤6的结果来看，氯化钾注射液中的物质能够与铁迅速发生反应，说明这种物质在加热状态下有很强的氧化性，能迅速把铁原子氧化成棕色的Fe3+。根据厂家提供的氯化钾生产工艺分析厂家提供的氯化钾原料生产过程。

化盐A：根据原盐的化验结果，决定加入盐酸、高锰酸钾、氯化钡的量。如果原盐中溴化物符合《中国药典》标准，则不加高锰酸钾。每次加入的试剂量，即使过量，也会在后续工序中去除。高锰酸钾受热不稳定，产生部分沉淀可以过滤掉，其残留物与溴化物残留中只要求达到《中国药典》标准即可。采用5μm钛棒精过滤。化盐B：加入氢氧化钾、碳酸钾去除钙离子、镁离子、钡离子和铁离子。采用0.5μm钛棒进行过滤[2-4]。

从氯化钾原料的生产工艺中，可以看出影响氯化钾注射剂产生沉淀的原因，可能跟高锰酸钾、溴化物残留相关，而高锰酸钾、溴化物具有较强的氧化性，可以和很多物质进行反应。从氯化钾原料的检验进行分析，《中国药典》2005年版二部的标准中是用比色法来判定这两种成分残留量的，如“锰盐：取本品2.0 g，加水8 ml溶解后，加氢氧化钠试液2 ml，摇匀，放置10 min，不得显色。”以及“溴化物：取本品2.0 g，加水10 ml使溶解，加盐酸3滴与三氯甲烷1 ml，边振摇边滴加2%氯胺T溶液（临用新制）3滴，三氯甲烷层如显色，与标准溴化钾溶液（精密称取在105℃干燥至恒重的溴化钾0.148 5 g，加水使溶解成100 ml，摇匀）1.0 ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。”这在检验上存在一定的视觉误差，因此可以怀疑此残留物接近上限时，注射剂生产会出现明显异常，而残留物接近下限时，注射剂生产就会正常。希望《中国药典》中将来会改变控制氯化钾残留物的方法，使得氯化钾原料中的高锰酸钾、溴化物残留能够得到完全的控制。

因条件有限，未能分析出烟雾状颗粒的具体成分和结构，留待有能力的专业分析人员用核磁共振等方法予以分析，能够将上述烟雾状颗粒的真面目完整地呈现出来。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2005:762,附录6,66.

[2]温坚,夏敬民.氯化钾注射液与替硝唑葡萄糖注射液配伍的稳定性[J].医药导报,2005,24(3):251.

[3]陈琳.替硝唑葡萄糖注射液与4种注射用头孢菌素配伍的稳定性考察[J].中国药业,2006,15(8):33-35.

[4]曹剑波,严佳栋,钱金娥,等.奥硝唑氯化钠注射液与氨甲环酸注射液的配伍稳定性[J].抗感染药学,2004,1(3):140-141.