维替泊芬治疗老年性黄斑变性的药物经济学分析

宗 欣 谢 颖 吴述敏 朱 琳 孙利华

1宗欣，谢颖，吴述敏，朱琳，辽阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳 110016

一、背景

（一）疾病简介

老年性黄斑变性（age-related macular degeneration， ARMD或AMD，常称AMD）亦称年龄相关性黄斑变性，是视网膜色素上皮细胞变性造成的一种不可逆性视力下降或丧失的疾病。多发生于50岁以上的老年人，双眼受累，是一种严重威胁老年人视功能的眼底病变[1]。该病能够引起患者中心视力的急剧下降，而中心视力（即中心视野的视力，为视力的最主要部分）是日常精细视觉活动所必需的，如阅读、看时间、识别面部特征和驾驶等[2]。

根据临床表现不同，该病可分为干性（萎缩性）和湿性（渗出性），前者比较多见，后者则仅为前者的1/4（欧美平均数据）。但湿性AMD比干性AMD更为严重，可能会导致更多的视力丧失[2]。

（二）AMD流行病学

到目前为止，黄斑变性的发病原因尚不明确，可能与老龄化（第一位）、遗传、慢性光损害、营养不良、中毒、免疫性疾病、心血管系统及呼吸系统等全身性疾病有关；也可能是多种因素综合作用的结果[3]。

随着人口老龄化，AMD在西方国家已成为第一位的致盲性眼病，在亚洲其发病率亦呈逐渐增多的趋势[1]。我国的一项流行病学调查显示[4]，在40岁以上的1091人中，40～49岁的AMD发病率为0.87%，50～59岁为5.05%，60～69岁为7.77%，70岁以上为15.33%；其中干性96.3%，湿性3.7%。在我国吴乐正等的报告中，AMD的发病率为10.6%；另一项针对广东省斗门县50岁以上人群进行的流行病学调查显示[5]，实际受检者5342人，受检率为92.8%，AMD总检出率为8.4%。武正清等[4]报道，湖南郴州地区3351例45岁以上人群的AMD总患病率为5.88%，而65岁以上者为16.83%。虽然我国AMD的患病率低于西方工业化国家，但由于我国人口基数大，且已正式步入老龄化国家行列，因此我国AMD患者的总人数可能并不少于西方工业化国家，且随着我国工业化的进程该数值还会进一步增加。

（三）AMD主要治疗方法

目前，湿性AMD主要的治疗方法有[2]：常规激光治疗、光动力疗法（PDT疗法）、眼内注射法。

维替泊芬作为一个具有推广潜力的AMD治疗措施，在国内尚未见对其进行药物经济学评价的相关文献。因此，本文在一些已公开发表的权威前瞻性随机临床试验数据的基础上，从社会角度出发，应用成本-效益分析法对其进行经济性评价。

二、维替泊芬治疗AMD的药物经济学评价

AMD是一种会对患者日常生活产生影响的慢性疾病，经咨询国内临床专家，得知维替泊芬治疗AMD的效果可长期保持稳定，视敏度（VA）下降并不显著。另外，国外Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy （TAP） 研究组的试验表明，相对基期视敏度，在第24个月和60个月（5年）检查中，视敏度平均变化相似（分别为平均-1.5和平均-1.6行）。因此，综合国内外研究和国内临床专家的意见，本研究对治疗的受益时间进行临界值求算，并分别对临界值前后不同时间做成本-效益分析。

本研究采用混和研究设计，即评价所需数据来源于已公开发表的权威前瞻性随机临床试验结果，同时使用模型法。

本研究中，金额计算以2008年物价水平为价值标准。对于非2008年的数据，采用CPI指数进行调整以消除通货膨胀的影响。另外，国家发改委与建设部于2006年联合发布的《建设项目经济评价方法与参数》一书中除对我国建设项目经济评价时所用贴现率进行阐述外，还介绍了我国的社会贴现率，据此书的相关介绍得知，目前我国的社会贴现率为8%[6]。在进行药物经济学评价时，国外一般使用3%～5%的贴现率，但本文认为，采用与我国通用领域一致的贴现率较为合适。理论上贴现率可以由两种方法计算得到：社会机会成本法（SOC）和资本影子价格法（SIC）。由此可见，社会贴现率是与某个国家具体经济情况密切相关的，客观上不存在全球统一的贴现率。另外，本研究是从社会角度进行的分析，采用通用领域的社会贴现率能够增强该项目与其他项目（包括非医疗项目）的可比性。因此，本研究中采用8%的社会贴现率进行贴现。关于贴现率的选择具体见参考文献[7]。对于非全国水平的数据，如下文所用到的正式护理和非正式护理费用，根据2008年全国几个有代表性城市的费用水平及各自人均GDP数据，用excel做散点图，找出二者之间的数学关系；再根据2008年全国人均GDP推算出全国水平下正式护理和非正式护理的费用水平。

（一）建立马尔可夫模型

根据已公开发表的权威临床试验数据构建一个简单的马尔可夫模型。在符合模型要求的情况下，为了方便运算，本研究假设循环初始状态有1000人，以一年为一个马尔可夫循环周期。依照国际通用分类方法，根据视力较好的眼睛的视敏度（VA）（snellen视力表）划分模型涉及的5种健康状态：VA＞20/40，20/80＜VA≤20/40，20/200＜VA≤ 20/80， 20/400＜ VA ≤ 20/200，VA≤20/400；转换为国内常用形式即为：VA＞0.5，0.25＜VA≤0.5，0.1＜VA≤0.25，0.05＜VA≤0.1，VA≤0.05。模型中还包括一个死亡状态。目前我国关于老年性黄斑变性（AMD）的相关研究数量非常有限，无法找到各视力水平下AMD患者所占比例的流行病学数据，因此本文假定了进入循环的1000人视力均为VA＞20/40，这可能会潜在提高实际中视力水平较低患者的视力水平，这一影响已在讨论中进行了阐述。

另外，通常队列模拟假设状态间的转换发生在循环末尾，但是事实上转换可能发生在循环期间的任一时刻。这个问题可以通过半循环调整来解决，该方法假设转换平均发生在循环期的中间时刻。循环周期越长，半循环调整就越重要。但是BRIGGS等人认为[8]，这种调整对于卫生经济领域不是那么重要。由于本文计算的是增量成本和效益，不受半循环的影响，因此本研究未进行半循环纠正。

对照组和治疗组患者状态之间的转换概率分别来自国际PDT治疗AMD研究小组TAP（treatment of age related macular degeneration with photodynamic therapy）的临床试验[9]和《中国维替泊芬光动力疗法治疗年龄相关性黄斑变性中心凹下脉络膜新生血管的多中心临床研究》[10]。由于AMD属于眼科疾病，是非致死性疾病，虽然AMD会造成跌倒，但是由跌倒引起死亡的比率不大。如果只考虑非疾病因素引起的死亡概率，由于每个状态转移至死亡的概率没有区别，且死亡概率通常很小，退出循环的人数不多，因此计算死亡概率的结果对本研究影响不大。考虑到目前无法获得各个状态下由疾病因素引起的死亡概率数据，且国外相似研究对AMD疾病构建的马尔可夫模型也没把死亡概率纳入循环中[11，12]，因此本研究不考虑死亡概率，而是假定每次循环中所有人数都参与循环。当然，如果考虑非疾病因素的死亡率，其结果将会导致成本-效益比指标随着死亡率的增大而减小，尽管这种变化的程度并不大。

模型中所针对的是平均年龄68～78岁之间的老年AMD患者，这与文献来源的患者年龄段设置一致。马尔可夫模型见图1，维替泊芬治疗组及对照组的疾病状态转换概率见表1和表2。

图1 马尔可夫模型：5个疾病状态和1个死亡状态

表1 维替泊芬治疗组的疾病状态间转换概率

表2 对照组的疾病状态间转换概率

（二）成本

成本是资源的实际消耗，费用是医疗产品及服务价值的货币表现。从理论上讲，药物经济学评价中应使用“成本”计量资源的实际消耗，即使用影子成本。但由于影子成本计量极其复杂，因此在进行药物经济学评价时，一般均使用“费用”这一概念，以货币形式计量医疗产品及服务的价值。

AMD患者每3个月接受一次眼科检查，包括按常规方法进行荧光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青绿血管造影（ICGA）及光相干断层扫描（OCT）检查。当上述检查结果显示需要用维替泊芬时，治疗组需计算维替泊芬药品成本和激光激活费用。

另外有研究表明[10，13]，维替泊芬治疗AMD引起的不良反应主要为轻度不良反应且短期内可自行恢复，几乎没有会对使用者造成实质性伤害的不良反应。因此，其不良反应成本可忽略不计。

综上所述，在本研究中，维替泊芬治疗成本=挂号费+荧光素血管造影术（FFA）费用+吲哚青绿血管造影（ICGA）费用+光相干断层扫描（OCT）费用+维替泊芬药品费用+激光激活费用。其中，挂号费从住院医师到主任医师，再到特需挂号，费用为5～300元，本文采用常见情况，即挂号费20元；FFA费用为370元每人每次（包含造影剂费用）；ICGA费用为570元每人每次（包含造影剂费用）；OCT费用为200元每人每次；维替泊芬药品费用为16000元一支；激光激活费用每人每次为1000～2000元不等。在这里，对于涉及到范围的数据，我们采用其平均值进行计算，并在后文中进行敏感度分析。

在治疗组的治疗次数问题上，由于所选择的随访时限不一、所选样本人群间存在个体差异等原因，不同临床试验中的治疗次数是不一样的。由于这种不一致，在现有数据的基础上，我们认为较权威的数据是《中国维替泊芬光动力疗法治疗年龄相关性黄斑变性中心凹下脉络膜新生血管的多中心临床研究》中的24周（6个月）平均治疗1.7次。因此本文主要参考该研究的治疗次数进行相关计算。但考虑到该研究所纳入患者的基期视力水平为34～73个字母（大致相当于Snellen视力表的0.1～0.5，平均为49.6个字母，约为0.3），而本研究在现有数据条件约束下，假设进入马尔可夫循环的患者基期视力水平为VA＞20/40，即＞0.5。由于视力状况越好的可能需要进行治疗的平均次数越少，本文若依照上述多中心临床研究的数据采用平均治疗1.7次，可能会高估治疗次数，导致成本高估，因此综合考虑我国其他临床试验数据，在本研究中我们采用24周平均治疗1.5次。由上述分析可知，接受一次维替泊芬治疗，平均成本为18660元；本研究所设置的模型共涉及到1000名患者，该1000名处于各状态的患者6个月的平均治疗次数为1.5次，由此可知总成本为27990000元（2799万元）。由于成本的持续发生时间不超过1年，因此不需对成本进行贴现。

（三）收益

AMD患者由于视力不良，因此可能会产生跌倒、生命质量下降、日常生活需要护理等后果。在本研究中，我们将患者接受治疗后避免的跌倒和由于视力不良而需要日常护理的成本，以及治疗带来的患者生命质量的提高作为接受维替泊芬治疗的收益。

由于生命质量的提高属于无形收益，难以货币化，本研究只对其进行定性描述。因此，收益主要分为两部分：避免的跌倒成本与避免的日常护理成本。在计量跌倒所带来的成本时，由于本研究为社会视角，因此计量跌倒带来的社会成本。

在计算AMD患者由于视力不良而需要的日常护理成本时，根据不同的护理方式——正式护理与非正式护理，分别计量各自的费用。正式护理是指在正规的护理机构或提供护理服务的养老院等接受的护理服务；非正式护理是由亲戚、保姆等进行的护理。

综上所述，接受治疗的社会收益（治疗组的效益）=避免跌倒的社会成本+避免由于视力不良而需要的日常护理成本=对照组所需的跌倒和护理费用-治疗组所需跌倒和护理费用。由于收益的持续时间超过1年，因此需要对收益进行贴现。

1.节约的护理费用

根据数据分析的需要，我们将5个视敏度（VA）状态合并为3组，状态“＞20/40”为正常视力组；状态“20/40至20/80、20/80至20/200”为中度视力受损组；状态“20/200至20/400、＜20/400”为重度视力受损组。

根据国外一篇文献中所述[13]，各状态患者每年需要正式及非正式护理的比率如下：（1）严重视力损伤（logMAR1.0或者更差）：正式55.6%，非正式88.9%；（2）中度视力损伤（logMAR0.4-0.9）：正式51.6%，非正式69.9%；（3）正常（logMAR0.3）：正式34.9%；非正式37.3%。

通过公式lg（1/VA）=logMAR进行转换，将logMAR转换为VA，得如下结果：（1）严重视力损伤：20/200或者更差；（2）中度视力损伤：20/50 至 20/160；（3）正常：20/10。

在医学中，视力大于20/60，则个体可独立完成日常生活活动，而正常视力组患者视力为大于20/40，因此该组患者所需的护理可能是非视力因素引起的。在本研究中不计入该组的护理费用。

本文对全国代表性城市（北京、上海、广州、青岛、天津、沈阳、南京、济南）的正式护理、非正式护理费用、各城市人均GDP及全国人均GDP进行查询，并通过Excel制作散点图，添加趋势线及公式，转换为全国水平下正式护理的费用约为每人每月444.27元；非正式护理的费用约每人每月464.31元。据此，可得每周期节约的护理费用（正式护理费用与非正式护理费用之和），详见表3。

2.节约的跌倒相关费用

从现有文献中可知[14]，正常视力者的跌倒概率为8.3%，AMD患者的跌倒概率为16%。因此在计算时将初始划分的5个视敏度（VA）状态合并为2个，A组为正常视力者；BCDE组为AMD患者（视力受损患者）。由上文所述可知，在医学中，视力大于0.3，则个体可独立完成日常生活活动，而A组患者视力均大于0.5，因此该组患者的跌倒可能是非视力因素引起的。在本研究不计入该组的跌倒费用。

根据文献资料[15]，跌倒的直接经济负担包括直接医疗费用和直接非医疗费用。直接医疗费用主要指在治疗过程中直接支付给医疗机构的费用，包括门急诊费、药费、住院床位费、手术费、检查费、家庭病床治疗与护理费等，为650.77元/次，将此2007年数据根据CPI 调整为2008年数据，为689.17元/次。根据相关资料显示[16]，道路伤害的社会成本中医疗费用只占6%～30%，因此跌倒的社会成本约为2297.22元/次至11486.09元/次，均值为6891.65元/次。

由此可知各周期总跌倒人数和总跌倒成本，如表3所示。结合上文所述，可得使用维替泊芬治疗时各周期各状态患者的总收益（表3）。

表3 每周期节约的护理费用和跌倒费用

（四）效益和成本之比

根据上文所述，获得这种收益所付出的成本为27 990 000元（2799万元），且根据公式，（效益/成本）=（效益B/成本C），由此可得使用维替泊芬治疗AMD的成本-效益分析结果（见表4）。从表4可知，第5年为转折点，如果治疗的受益时间持续5年以上，可以确定维替泊芬治疗AMD是经济的。由于第5周期为临界阶段，此前此后的B/C发生了实质性变化，因此本文仅做到第7个周期即足以体现这一规律，未随时间向后推移继续循环。

表4 不同收益持续时间下的成本-效益分析表

（五）敏感性分析

由于光动力治疗中激光激活费用、正式护理、非正式护理和跌倒的人均费用均处于一定的区间内，因此我们分别对其进行敏感性分析。另外，激光激活费用处于1000～2000元之间，跌倒带来的社会收益在2297.22～11486.09元之间；而在上文的评价中，我们采用的均为其平均值，因此现针对这些数据作敏感性分析。另外，在正式护理、非正式护理方面，采用所收集的代表性城市中费用的最高值（北京市数据）进行敏感性分析；由于这些代表性城市中费用的最低值也是高于全国平均水平的，因此不需再运用这些城市的费用最低值进行敏感性分析。具体的敏感性分析结果见表5。

表5 敏感性分析表

（六）结论

使用维替泊芬治疗老年性黄斑变性患者，对其使用成本-效益方法进行经济性分析，结果证明当治疗受益时间超过5年后，即视敏度（VA）稳定或改善持续至第5年之后，维替泊芬治疗AMD的方案是经济的。在敏感性分析中，在可能的变动范围内改变药价、激光激活费、护理费用、跌倒带来的社会成本，对结果的影响都不大。只有正式护理和非正式护理两项的变化对B/C临界年限的影响较大。

三、讨论

（一）马尔可夫模型中转换概率问题

在理想的情况下，马尔可夫模型中所用到的AMD各疾病状态间的转换概率应是每周期均发生变化的，但由于目前国内相关研究很少，无法将其量化。

AMD患者如果不及早发现并接受治疗，将会导致视力迅速下降。对于治疗组患者在不同视敏度（VA）状态间的转换概率而言，国内和国外的研究均表明患者在接受治疗后的第一年和第二年，其视敏度变化较稳定，因此本研究中的治疗组采用不变的转换概率。但对于对照组而言，由于使用的是不变的转换概率，即忽略了无治疗措施的情况下疾病随时间的恶化，可能会使最终成本-效益结果不理想。

目前我国关于老年性黄斑变性（AMD）的相关研究数量非常有限，无法找到各视力水平下AMD患者所占比例的流行病学数据，因此本文假定了进入循环的1000人初始视力水平均为VA＞20/40，这可能会潜在提高实际中视力水平较低患者的视力水平。

（二）跌倒的直接医疗费用

目前关于跌倒的医疗费用的文献很少，且一般为某一地区的医疗费用。由于缺乏代表性城市的相关数据，无法像护理费用那样根据人均GDP将其调整为全国水平。因此本研究中使用的是关于北京市老年人跌倒费用的数据。这可能会使该费用值偏高。

（三）关于跌倒费用与护理费用

本文中将护理费用分为正式护理费用和非正式护理费用，二者的概念来源于参考文献[13]。正式护理与非正式护理是由于患者的视力不良，日常生活出现不便，需要有人协助和护理。

跌倒费用中包含患者跌倒后的护理费用。跌倒病人的护理是由于其跌倒带来的一系列后果而产生的需求。

正式护理、非正式护理与跌倒后病人的护理，其原因和所指不同；同时，由于AMD患者不一定跌倒，即使跌倒也不一定严重到需要护理的程度，因此这一系列概率乘下来后，跌倒带来的护理费用在跌倒的总费用中所占比例很小，而且难以量化；且参考文献[14]仅探讨了两种护理的发生率，未涉及正式护理、非正式护理的成本，所以无法从该文献中获知此两项护理成本是否已经包含患者跌倒后的成本。基于上述原因，本文在分析中将其忽略，认为跌倒带来的费用与AMD患者的护理费用不相重叠。

（四）治疗组与对照组之间的可比性问题

在维替泊芬治疗AMD的相关临床试验中，由于中国以及日本的临床试验均未设置对照组，本研究不得不使用美国TAP试验中对照组的转换概率。中国治疗组的患者中，男性和女性所占比例分别为68.8%和32.2%；平均年龄为68.5（±8.8）岁；受试者基线视力均值为49.6（±11.9）个字母。TAP对照组中男女患者比率为37.2%和62.8%；平均年龄为76.0岁；受试者基线视力均值为52.6个字母。对照组和治疗组的基线视敏度（VA）相似，因此可以认定分别采用这两个临床研究作为概率数据来源是具有一定合理性的。

（五）AMD患者的死亡问题

关于AMD与死亡率之间的关系，目前的研究结论存在争议。例如持续11年的“蓝山研究”（The Blue Mountain Study）结果显示：AMD患者的累积死亡率（55.8%）显著高于非AMD患者（25.9%）。但目前国内外均没有各级视力状态下AMD患者的死亡率。

本文认为，死亡概率包括由疾病因素引起的死亡和自然状况下的死亡。由于AMD为眼科疾病，属于非致死性疾病，虽然AMD会造成跌倒，但是由跌倒引起的死亡可能性缺乏研究数据。如果只考虑非疾病因素引起的死亡概率，由于每个状态转移至死亡的概率没有区别，因此计算死亡概率的结果对本研究影响不大。

由于本文涉及的群体为68～78岁老年人，而该患者群的死亡率本身即较高，有可能在进入循环后未达到成本/收益比的转折点（5年）即出现死亡情况。在这种情况下，涉及到死亡的成本和收益的界定，而该问题涉及到伦理学和经济学等诸多争论性论题。同时，考虑到目前无法获得马尔可夫模型中各个视力状态下由AMD疾病因素引起的死亡概率数据，且国外相似研究对AMD疾病构建的马尔可夫模型也没把死亡概率纳入循环中，因此本研究不考虑死亡概率，而是假定每次循环中所有人数都参与循环。

（六）接受维替泊芬治疗后AMD患者的生命质量变化

根据数篇已公开发表文献的数据进行综合，得不同视敏度（VA）下患者的效用值（见表6），依照QALY=U*t（U为效用值；t为该患者处于此状态的持续时间），可得出每周期患者的人均QALYs值，详细数据见表7。

表6 不同视敏度（VA）下患者的效用值

表7 五年内（五个周期）对照组与治疗组人均QALYs情况

由表7可以看出，使用维替泊芬的治疗组患者在各周期的人均QALYs均大于对照组患者。而由于在本研究中无法将QALYs进行量化并计入收益项，因此这也可能导致本研究所得的（效益/成本）比偏低。

综上所述，由于AMD的相关研究有限，本文在一些假定条件下对维替泊芬治疗AMD的经济性进行了分析，但这些假定可能在一定程度上高估或低估了其效益/成本比。一方面，随着我国经济的快速发展和劳动力成本的提高，护理成本将呈现较快上涨态势；另一方面，鉴于跌倒及视力受损所造成的无形成本是随着人们生活水平的提高而较快提高的，而本研究没有计入这部分成本，因此也就较大程度地低估了维替泊芬治疗的收益。总体而言，随着我国经济的快速发展，人们生活水平的不断改善，以及人们对自身健康重视程度的日益提高，维替泊芬治疗的经济性将不断提高。

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