糖尿病治疗终点指标综述与复合终点的权重构建

李洪超张银花刘国恩

糖尿病治疗终点指标综述与复合终点的权重构建

李洪超1张银花2刘国恩3

一、糖尿病流行病学现状

糖尿病(diabetes mellitus， DM)是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢疾病群，其特点是慢性高血糖伴有胰岛素分泌不足和（或）作用障碍，导致糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱，造成多器官的慢性损伤、功能障碍或衰竭。糖尿病继肿瘤、心脑血管疾病之后已成为第三位严重的慢性非传染性疾病，是造成致死、致残以及医疗费用增长的主要原因之一。

当今，全球人类的健康面临的糖尿病威胁正日益增加，糖尿病患病率和糖尿病患者的数目正在快速增长。根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，目前全球有糖尿病患者2.33亿，而且正以每年新发700万患者的速度猛涨。按目前速度增长的话，估计到2025年全球将有3.80亿人患糖尿病[1]。

亚洲已成为糖尿病患者最多的地区，全球糖尿病患者增长最快的国家是中国、印度等发展中国家。我国80年代初糖尿病患病率仅为1%，2002年为2.6%。目前上海、北京、广州等大城市的糖尿病患病率已达8%左右，亦即每12个成人中就有一个患糖尿病。我国目前至少有糖尿病患者2600万，而且还有相近数量的血糖增高但尚未达糖尿病诊断指标的候补者。按IDF的估算，我国每年将新发糖尿病患者101万，亦即每天新发糖尿病患者2767人，或每小时新发糖尿病患者115人[1]。

1980年我国14省市30万人的流行病学调查结果显示，糖尿病患病率为0.67%[2]。1994年我国19省市21万人的调查显示，25～64岁年龄段糖尿病的患病率为2.5%（人口标化率为2.1%）[3]。这一数字与同等发展水平国家的数据相近，比1980年增长近3倍[1]。2002年我国又一项糖尿病流行病学调查显示，在18岁以上人口中，城市糖尿病的患病率为4.5%，农村为1.8%；18～44岁、45～59岁和60岁以上3个年龄组的城市糖尿病患病率分别为1.95%、7.78%和13.13%，而农村相应年龄组分别为0.98%、2.96%和4.41%[4]。

2型糖尿病导致的许多并发症对患者个人和国民卫生保健都有巨大的影响。2型糖尿病对英国国民卫生保健系统（NHS）产生的直接成本是不可知的，因为大多数直接成本被记录为心血管疾病或者肾脏疾病产生的成本。但是，由于估计糖尿病的患病率为3.5%～5.0%，而其医疗保健的成本可能是所有人口医疗保健成本的两倍甚至更多，据此估计糖尿病患者的医疗保健成本约占NHS费用的7%～12%[5]。IDF图谱指出，在工业化国家中，糖尿病人群的医疗保健成本是所有人口医疗保健成本的两倍，这暗示了2007年英国的糖尿病卫生保健支出为28亿英镑[6]。因此对糖尿病的综合治疗与管理已经迫在眉睫，各国也相继制定了糖尿病治疗临床指南（以下简称糖尿病指南），主要包括《中国糖尿病防治指南》、美国糖尿病学会（ADA）的《美国糖尿病诊疗指南》、英国国立临床规范研究所（NICE）的《2型糖尿病治疗指南》、美国内分泌临床医师协会（AACE）的《2型糖尿病病人血糖控制共识》、欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会（ESC&EASD）的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》、日本糖尿病学会（JDS）的《糖尿病治疗指南》、以及《法国2型糖尿病治疗指南》。

根据致病原因的不同，糖尿病一般分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病等几种类型。

一般来说，成年人糖尿病中90%以上属于2型糖尿病，患者通常伴有肥胖症状同时缺乏运动[7]。在中国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它类型糖尿病仅占0.7%[8]。因此，2型糖尿病的防治一直都是糖尿病治疗的重点。

但是，各国的糖尿病指南对糖尿病的综合治疗指标及达标标准并不完全统一。本文拟就国际上几大糖尿病治疗指南针对2型糖尿病的综合治疗指标进行对照研究。

二、 各国糖尿病指南中糖尿病的综合治疗指标和达标标准比较

限于目前的医学水平，糖尿病仍然是一种不可根治的疾病，因此应给与糖尿病患者终身的密切医疗关注。糖尿病治疗的近期目标是控制糖尿病症状，防止出现急性代谢并发症，远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量。

糖尿病治疗最重要的就是要坚持长期监控血糖水平，而长期控制血糖最重要的评估指标是糖化血红蛋白（HbA1c），这也是临床上决定是否要更换治疗的重要依据。而低血糖事件是糖尿病治疗过程中可能发生的严重并发症，常见于老年、肾功能减退以及伴有严重微血管和大血管并发症的患者，是血糖控制达标过程中应该特别注意的问题。此外，糖尿病通常与血压升高、血脂紊乱以及血栓形成有关，这些情况统称为“代谢综合征”，而且通常与脂肪肝以及腹壁多脂症（腰围增加）相关。

因此，糖化血红蛋白（HbA1c）、血压、血脂、体重以及低血糖事件的监控是糖尿病综合治疗的主要指标。下面将对各国糖尿病指南中的这些治疗指标逐一进行比较。

（一）糖化血红蛋白（HbA1c）

HbA1c是用来衡量血糖治疗有效性非常有用的指标，也是临床决定是否需要更换治疗的重要依据。HbA1c综合反映了过去6～8周的昼夜血糖情况，相当于红细胞的生命周期。由于HbA1c反映了过去几个月的平均血糖水平，而且对糖尿病并发症有很强的预测作用，因此所有的糖尿病患者都应该进行HbA1c检测，不仅在糖尿病检查的初期需要检测，而且在糖尿病治疗的过程中也需要进行HbA1c检测。

ACCORD（糖尿病患者控制心血管风险行动）和VADT（退伍军人糖尿病研究）的研究[9，10]已经证实了逐步降低HbA1c水平能够减少微血管并发症和大血管并发症的风险。最近一项包含5个随机对照试验（RCT）的Meta分析证实，与7.5%的HbA1c值相比，6.6%的HbA1c值能够显著地降低冠心病的发生[11]。

HbA1c检测的频率应该根据临床表现、治疗方法以及临床医师的判断来确定。如果患者的血糖水平已经稳定在目标范围内了，那么就只需要一年检测两次，而如果患者的血糖水平不稳定或者持续偏高，那么HbA1c检测的频率应该高于每三个月一次。

目前，世界各国糖尿病指南对HbA1c都做出了规定，中国糖尿病防治指南、NICE、JDS和法国2型糖尿病指南都建议把HbA1c＜6.5%的水平作为理想目标；AACE糖尿病指南（2007）和ESC&EASD则认为理想的控制水平为HbA1c≤6.5%；而ADA规定，非妊娠期成年糖尿病患者的理想目标为HbA1c＜7%（汇总见表1）。

其中，AACE糖尿病指南（2007）还强调，如果患者的HbA1c＞9.0%，而且使用多种药物联合治疗均不能实现HbA1c≤6.5%的理想值，那么HbA1c的控制目标可以提高到7.5%（≤7.5%），以此为目标进行治疗。

表1 各国糖尿病指南给定的HbA1c理想目标值

（三）血压

糖尿病和高血压是动脉粥样硬化和心血管疾病的累加风险因素，高血压增强了这类疾病的风险，伴有高血压的糖尿病患者出现动脉粥样硬化和心血管疾病的风险要高于高血压但非糖尿病患者的风险[7]。2型糖尿病患者出现高血压是非糖尿病人群中出现高血压的3倍[12，13]，而1型糖尿病患者也经常出现高血压症状。随着年龄的增长，肥胖和肾病的出现进一步增加了糖尿病患者中高血压的发生率，而且升高的血压会加速糖尿病患者肾病的出现，一旦高血压和肾病出现就形成了一个恶性循环[14]。因此，对糖尿病患者进行血压的控制是非常必要的。

除了AACE糖尿病指南（2007）和NICE以外，中国糖尿病防治指南、ESC&EASD、JDS、法国2型糖尿病指南均建议糖尿病患者血压控制目标是使血压降到130/80mmHg以下（即收缩压＜130mmHg，舒张压＜80mmHg，见表2）。另外，ESC&EASD还建议伴有肾病的糖尿病患者应该把血压水平控制得更低：血压降到125/75mmHg以下。强有力的降血压措施可能在最初会提高血清肌酐酸，但是从长期来看，对改善肾功能有利。

AACE糖尿病指南（2007）对糖尿病患者的血压没有进行规定，而NICE推荐糖尿病患者血压控制的目标为低于140/80mmHg，如果患者已经出现了肾脏、眼科以及脑血管损害，那么血压控制的目标为低于130/80mmHg。NICE还详细规定了血压重复测量的周期：没有高血压或者肾病的糖尿病人群应坚持每年测量一次血压，并提供预防高血压的生活建议；如果糖尿病患者血压高于150/90mmHg，那么一个月重复测量血压一次；如果血压高于140/80mmHg，那么两个月重复测量血压一次；如果血压高于130/80mmHg，并同时出现了肾脏、眼科以及脑血管损害，那么两个月重复测量血压一次；如果患者已经成功地将血压控制在预设定范围内，那么就需要每4～6个月检测一次血压，同时还要检查抗高血压治疗可能产生的副作用。

表2 各国糖尿病指南设定的糖尿病患者控制血压的目标

（三）血脂

2型糖尿病患者中越来越多的人出现血脂异常情况，尤其是高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平偏低和甘油三酯（TG）水平偏高，进而增加心血管疾病的风险。研究表明，患有2型糖尿病但没有心血管疾病的人群与患有心血管疾病但没有糖尿病的人群相比具有相同的心血管疾病风险[15]。尽管这一结论招来了一些争议，但是2型糖尿病人群依然被认为是发生心血管疾病的高风险人群。对血脂考察的指标主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。

世界各国的糖尿病指南对糖尿病患者的血脂水平设定了不同的控制标准，但AACE糖尿病指南（2007）和法国2型糖尿病指南并没有设定具体的目标值（详见表3）。

表3 各国糖尿病指南设定的糖尿病患者血脂控制目标

中国糖尿病防治指南规定，2型糖尿病患者每年至少应检查一次血脂，用调脂药物治疗的患者，需要增加检测次数。在进行调脂治疗时，应把降低LDL-C作为首要目标。不论目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应该使用他汀类调脂药物，以使LDL-C降至2.07mmol/L（80mg/dL）以下或较基线状态降低30%～40%。如果TG浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使用降低甘油三酯的治疗，以避免发生胰腺炎。

ESC&EASD对是否伴有心血管疾病以及不同性别的糖尿病患者提出了不同的治疗目标：未出现心血管疾病的患者LDL-C＜2.5mmol/L（＜97mg/dL），而伴有心血管疾病的糖尿病患者LDL-C≤1.8mmol/L（70mg/dL）；男性HDL-C＞1.0mmol/L（40mg/dL），而女性HDL-C＞1.2mmol/L（46mg/dL）。如果糖尿病患者在使用了他汀类药物后实现LDL-C的治疗目标，但TG＞2mmol/L（177mg/dL），那么就需要加强他汀类药物的治疗。经他汀类药物治疗后，如果LDL-C符合标准但TG＞2.3mmol/L（＞189mg/dL），那么就需要设定二次治疗目标：非HDL-C（总胆固醇减去HDL-C）目标值比已实现的LDL-C目标值高0.8mmol/L（31mg/dL）。

NICE指南指出，糖尿病患者的血脂控制并没有所谓的“安全”水平，也不存在没有微血管病变风险的水平。一般建议的血脂治疗目标为TC＜4.0mmol/L（HDL-C≤1.4mmol/L）， 或 者LDL-C＜2.0mmol/L。一旦开始降血脂治疗，就需要每1～3个月检查一次，稳定后每年检查一次血脂情况。

ADA也对不同患者设定了不同的血脂治疗目标：没有心血管疾病的2型糖尿病患者LDL-C＜100mg/dL（2.6mmol/L）；而伴随明显心血管疾病的2型糖尿病患者LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/ L）。如果使用他汀类最大允许剂量依然无法实现上述目标，那么就需要改变治疗目标：LDL-C降低30%～40%，而不用考虑LDL-C的基准水平。同时，本指南对不同性别患者的HDL-C也作出了相关的规定：男性HDL-C＞40mg/dL（1.0mmol/ L），女性HDL-C＞50mg/dL（1.3mmol/L）。但是，以LDL-C为目标的他汀类治疗依然是首选方案。血脂障碍风险较低（LDL-C＜100mg/dL，HDL-C＞50mg/dL，且TG＜150mg/dL）的2型糖尿病患者要每两年检查一次血脂情况。

JDS建议未出现心血管疾病的糖尿病患者治疗目标LDL-C＜120mg/dL（3.1mmol/L），如果糖尿病患者出现了冠心病，则需要调整为LDL-C＜100mg/dL（2.6mmol/L）。本指南没有对不同性别的患者的HDL-C目标进行区分，均为HDL-C≥1.0。

（四）体重

最早的肥胖标准是通过腹部肥胖即腰围的增加来衡量的。腹部肥胖是产生代谢综合征的关键性影响：肥胖导致高血压、血清胆固醇偏高、HDL胆固醇偏低以及高血糖，而且肥胖还与较高的心血管疾病风险有关。因此，体重的控制被列为糖尿病防治的重点。

各国糖尿病指南对体重的要求相对来说比较统一，都认为身体质量指数（BMI）的临界值为25，建议超重（BMI＞25）的患者应采取措施降低体重，降低5%～10%比较适宜。另外，中国糖尿病防治指南认为女性BMI的目标低于男性，目标值应设定为24；而ESC&EASD还建议采用腰围指标来衡量，但是这一指标因种族的不同而不同，例如，欧洲标准为男性＜94cm，女性＜80cm；中国标准为男性＜90cm，女性＜80cm。

（五）避免低血糖事件

低血糖是糖尿病治疗过程中可能发生的严重并发症，常见于老年、肾功能减退以及有严重微血管和大血管并发症的患者，是血糖控制达标过程中应特别注意的问题。

中国糖尿病防治指南指出，对非糖尿病患者来说，低血糖的标准为血糖值＜2.8mmol/L，而糖尿病患者只要血糖值≤3.9mmol/L（70mg/dL）就属低血糖范畴，一旦出现低血糖就需要补充葡萄糖或含糖食物。对发生低血糖的糖尿病患者应了解其发生低血糖的原因，调整用药。建议这类患者经常进行自我血糖监测，以避免低血糖再次发生；并需要对患者实施糖尿病教育，要求其携带糖尿病急救卡。

此外，AACE糖尿病指南（2007）和ADA也对避免低血糖事件进行了详细的描述。ADA建议低血糖（血糖＜70 mg/dl）治疗摄入葡萄糖或者碳水化合物。尽管纯葡萄糖是治疗的首选，但是任何含有葡萄糖的碳水化合物也能提高血糖。出现低血糖但尚有意识的患者给予葡萄糖15～20克的治疗，任何含有葡萄糖的碳水化合物都能使用。如果在治疗后患者自我监控（SMBG）15分钟显示依然持续低血糖，那么就需要重复治疗。一旦SMBG血糖恢复正常，患者就需要增加一餐或者小吃以阻止低血糖的再次发生；出现严重低血糖的患者应给予高血糖素，使用时应注意使用方法。出现低血糖无意识的患者，或者出现一次或者多次严重低血糖偶发事件的患者建议提高其血糖目标以避免再次出现低血糖事件，至少在未来几周内要扭转低血糖无意识的情况，并减少偶发事件的风险。

AACE糖尿病指南（2007）虽没有对低血糖的标准给出确定的临界值，但是本指南指出，最重要的指导原则就是认识避免低血糖的重要性。随着年龄的增长、糖尿病病史的延长以及胰岛素治疗时间的延长，低血糖的风险会增加，同时严重并发症的存在以及低血糖无意识的出现，也会增加低血糖的风险。胰岛素和磺酰脲类药物是导致低血糖的最常见药物。对一些患者来说，低血糖风险可以使患者谨慎选择用药，并重新评估治疗目标。这些患者包括糖尿病病史超过15年并伴有恶性大血管病变、低血糖无意识、生命预期有限，以及存在其他严重并发症的人群。

由于糖化血红蛋白（HbA1c）、血压、血脂、体重以及低血糖事件严重影响着糖尿病患者的治疗，因此我们将各国糖尿病指南中的相关指标部分进行汇总比较，见表4。

三、糖尿病治疗的成本-复合终点指数构建

（一）构建成本-复合终点指数的目的

糖化血红蛋白（HbA1c）、血压、血脂、体重以及低血糖事件是目前评价糖尿病治疗方案的主要临床产出指标，这些指标的变化对疾病的治疗具有重要意义。然而，当采用这5个主要终点（primary endpoint）评价干预方案时，却碰到以下困难。

（1）在一项研究中，当分别采用这5个临床产出指标进行多重比较（multiple comparison）时，所要求样本量增大。对同一数据集进行n次多重比较，犯第一类错误的概率将增大为1-（1-α）n，若要继续保持犯第一类错误的概率α，则需要进行Bonferroni校正，即每一次统计学检验显著性水平需要降低α/n。由于每一次检验的显著性水平的降低，对数据集中样本量的要求也将增大。

（2）当进行两个干预方案比较时，这5个临床产出指标在两方案之间的优劣排序可能不一致。当对A和B两干预方案进行比较时，若5个临床产出指标均显示A方案优于B方案，则可以得出A方案总体上优于B方案的结论。但是，如果这5个临床产出指标中，一部分指标显示A方案优于B方案，而剩下的指标显示B方案优于A方案，此时就很难得出一致的意见来判断孰优孰劣。因为，这5个临床产出指标对于病人健康的重要性程度是不同的，而且每个指标比较时A方案和B方案之间优劣差异的大小也是不一致的。

表4 各国糖尿病指南的各项治疗指标汇总

（3）这5个临床产出指标均为中间终点（intermediate endpoint），与病人最终健康产出之间的关系存在不确定性。从经济学角度来看，属于中间终点的这些临床产出指标是病人健康最终终点（final endpoints）的重要影响因素，而最终终点是病人效用函数中的重要变量。尽管最终终点（如病人生存时间、生存质量等）对病人效用的影响是比较直观和确定的，但是中间终点对最终终点影响的量化关系目前并不确定。

基于以上几点困难，我们试图构建一个能够综合反映以上5个临床产出指标的复合终点（composite endpoint），即根据各临床产出指标对患者的重要程度能同时反映干预方案对病人产生各种影响的综合指标，运用不同方法来构建成本-复合终点指数，对综合指标与成本进行全面评价。

疾病治疗的复合终点的研究目前仍然是一个很具挑战性的新领域，存在的争议也很多[16]。因此，我们试图设计多种构建方法，并对其进行比较和选择。

（二）构建成本-复合终点指数的方法

1．层次分析法

层次分析法（Analytic Hierarchy Process）是一种系统分析方法，即对评价总目标进行分解，以分解后的下层指标为衡量目标达到程度的评价指标，然后依据这些指标给予综合评分该方法的基本步骤如下。

（1）对评价总目标进行分解

在糖尿病治疗中，我们试图构建能反映干预方案给病人带来各种影响的“效价指数”即评价总目标。该总目标可以分解为糖化血红蛋白（HbA1c）、血压、血脂、体重和低血糖事件5个下层指标。

（2）设定权重系数

前述5个下层指标对于病人的重要性程度是不同的，需要给予不同的权重。从福利经济学角度出发，这种权重的赋予应当基于病人偏好的表述，这样才更符合病人福利最大化的要求。但是，由于疾病治疗过程存在着很高的专业性和不确定性，病人由于信息不充分而往往难以作出最优判断。因此，建议采用临床专家组的意见来给各指标赋予权重。要求专家组在考虑5个临床产出指标对病人短期和长期的影响、风险事件处理难度等方面的基础上，对5个指标进行相对重要性的评分，评分标准见表5。

根据上表在5个临床产出指标之间的相对重要程度评分，构建各目标成对比较判断优选矩阵（见表6）。

表5 5个指标相对重要程度评分标准

表6 5个指标成对比较判断优选矩阵

根据矩阵的数据计算每一个指标的初始权重系数为：

计算每一个指标的归一化权重系数为：

（3）对各指标进行标准化处理

可以采用两种方法进行各指标的标准化处理：专家意见法和无量纲化转换法。

专家意见法。由临床专家组对每一个临床产出指标的不同取值范围进行百分制定义。例如，病人HbA1c≤6.5%，设定为100分。

无量纲化转换法。根据各组病人治疗后的各指标均值与治疗前均值差异，采用标准差标准化进行无量纲化转换。

i=1，2…，5，表示5个指标；j=1，2…，K，表示K个治疗方案。（4）计算不同干预方案中病人的复合终点

不同干预方案中病人的复合终点依下式计算：

其中EI为复合终点，Wi为权重系数，Zij为每个指标的标准化得分。

（5）构建成本-复合终点指数

成本-复合终点指数按下面的公式计算：价方案与最优方案和最劣方案的欧几里得距离（Euclidean distance），从而得出每一个方案与最优方案的接近程度，从而选优。其基本步骤如下。

（1）构建原始数据表

假设评价中有n组接受不同干预方案的病人和6个评价指标（包括上述5个临床指标和成本），其原始数据如表7所示。

如果成本-复合终点指数小于100，则表示达到相等的复合终点价值条件下，A药治疗方案花费的成本低于B药。

2.TOPSIS法

TOPSIS法是对有限方案多目标决策分析进行综合排序的分析方法。其基本思想是：对多目标评分进行归一化处理，找出有限方案中的最优方案和最劣方案构成一个空间；计算每一个待评

表7 原始数据表

（2）对原始数据进行趋同化处理

在以上6个指标中，多数情况下HbA1c、血压、血脂、BMI、低血糖事件发生次数和成本越少越好，因此不需要进行趋同化处理。

（3）标准化转换

对原始数据表中的数据根据每一指标进行标准化转换：

（4）选择最优和最劣方案

根据标准化转换后的矩阵，从每一个变量取值中选择最大值和最小值，得到最优值向量和最劣值向量，即为最优方案和最劣方案：

（5）分别计算各干预方案与最优方案和最劣方案的欧几里得距离

计算干预方案与最优方案的欧几里得距离：

计算干预方案与最劣方案的欧几里得距离：

（6）评价各干预方案与最优方案的相对接近程度

根据下式计算干预方案与最优方案的相对接近程度：

其中Ci在0到1之间取值：Ci越接近1，表示越接近最优方案；越接近0，表示越接近最劣方案。

3．健康效用回归

成本-复合终点指数的另一个构建思路是：假设在短期内对于糖尿病这类慢性病治疗的最主要目的在于提高病人带病生存的质量，而前述5个临床产出指标均是影响病人生存质量的重要因素。其基本步骤如下。

（1）测量病人生存质量权重

采用公认的病人生存质量测量工具（如EQ-5D）进行生存质量权重评价，同时记录病人的上述5项临床指标的情况。对同一批病人进行定期测量，并跟踪随访一定时间，构建病人健康状况和治疗成本的面板数据（panel data）。

（2）建立多元回归模型

采用多元回归的方法，建立5个临床产出指标对病人生存质量权重影响的多元回归模型。

（3）采用QALYs指标评价各干预方案

记录采用各方案治疗的病人在治疗前后的5个临床指标的值，根据前面建立的多元回归模型测算病人生存质量权重的变化。从其他途径获得采用不同干预方案情况下病人生存时间的变化，计算每个干预措施给病人带来的QALY值与治疗成本，进行选优。

（三）构建方法的比较与选择

在上述三种方法的设计中，各有不同的特点。

1．层次分析法

该方法的优点是首先，考虑了各临床指标的重要性，这种重要性通过临床专家组给出的相对重要性程度的赋值来表示。其次，由于临床专家通常具有丰富的经验，在其建议中不仅包含了这些指标对病人短期健康风险的影响，同时也包含了对病人长期健康风险的影响。最后，采用该方法可以得到量化的复合终点，便于处理。

该方法的缺点是各临床指标重要性来源于医学专家的技术观点，而不是来源于病人的偏好，这与经济学理论之间存在一定的偏离。

2．TOPSIS法

该方法的优点：首先，方法简单，易于操作；其次，避免受人为主观因素的影响，保证结果的客观性。

该方法的缺点是：首先，仅仅从数量关系上综合考虑各个指标与最优目标和最次目标之间的几何距离，这种距离的计算并没有考虑各指标之间临床意义的差异，对于最终结果的临床意义解释较为困难。这与O’Brien（1984）[17]提出的秩和法（Rank-Sum method）的问题类似。其次，该方法没有体现这些临床指标对病人最终健康的影响，也不能体现对病人长期健康风险的影响。最后，该方法也没有体现病人对各临床指标的偏好。

3．健康效用回归法

该方法的优点是：首先，测量了病人对所处健康状态的偏好，间接考虑了各临床指标之间的权重差异，也间接考虑了这些中间效果指标对最终健康的影响。其次，该方法与经济学理论相一致，这一点与Follmann D（1992）[18]等采用的效用排序法（Utility Ranking Methods）相似（但效用排序法只能得到半量化结果，不便于进行经济学评价）。

其缺点是：首先，方法相对比较复杂，工作量较大。其次，由于缺乏专业技能和信息，病人往往只能感受到当前的健康状况，而难以判断临床指标对长期健康风险的影响，因此也难以准确表达其偏好。

通过以上比较可以发现三种方法各有优缺点，相比之下层次分析法可能更值得推荐。

四、开展诊疗指标权重研究对糖尿病治疗药物选择的意义

对糖尿病治疗的各诊疗指标进行复合终点（composite endpoints）的研究，对于糖尿病治疗药物的评价与选择具有以下重要意义。

（1）减少样本量的要求。由于构建了综合比较的方法，不需要采用单个主要终点进行多重比较，因此降低了对样本量的需求。

（2）能得到明确的综合效果（net effect）。假如构建的综合比较方法是合理有效的，那么在以后的临床评价中，就能够基于这一套方法得到一个明确的结果，提高了临床评价的效率。例如，有临床资料[19]显示，作为新一代降血糖药物，人胰高糖素样多肽-1（利拉鲁肽）同时具有优异的降糖效果和极低的低血糖风险，并能够降低体重，改善β细胞功能，降低血压和血脂，显示出延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症发生的潜力。这种集多种效果于一身的特点是现有治疗药物所不具备的。仅仅应用某单一指标进行评价难以体现利拉鲁肽的治疗价值，对HbA1c、血压、血脂、体重与低血糖事件等治疗终点运用权重构建复合终点，与其他糖尿病治疗药物进行成本-复合终点指数比较，对利拉鲁肽进行综合性评价，有利于提高糖尿病临床合理用药水平。

（3）减少了由于竞争风险（competing risk）带来的偏倚。当某个治疗方案给病人带来的两种影响之间具有相互“竞争”的关系时，只用其中一个指标来判断治疗方案的产出往往会存在偏倚。例如，某治疗方案给病人带来的影响是增加了病人死亡的风险，但是对非致死性急性心肌梗塞（AMI）的风险没有影响。则由于在随访终点之前已有部分病人死亡，最终计算得到的非致死性AMI发生率反而降低了，这就是死亡和非致死性AMI之间的竞争风险[20]。

[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2007

[2] 全国糖尿病协作组调查研究组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志，1981，20：678-683

[3] Pan XR， Yang WY， Li GW， Liu J. Prevalence ofdiabetes and its risk factors in China， 1994. National Diabetes Prevention and Control Cooperative Group. Diabetes Care， 1997，20：1664-1669

[4] 李立明，饶克勤，孔灵芝，姚崇华，向红丁，瞿凤英，马冠生，杨晓光，中国居民营养与健康状况调查技术执行组.中国具名2002年营养与健康状况调查[J].中华流行病学杂志，2005，26：478-484

[5] The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. TYPE 2 DIABETES： National clinical guideline for management in primary and secondary care (update). Royal College of Physicians， 2008

[6] International Diabetes Federation. Diabetes atlas. Brussels： IDF，2006

[7] The European Society of Cardiology and European Association for the Study of Diabetes. Guidelines on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular disease： full text. European Heart Journal 2007， doi： 10.1093/ eurheartj/ehl261

[8] 王克安，李天麟，向红丁等.中国糖尿病流行特点研究——糖尿病和糖耐量递减患病率调查[J].中华流行病学杂志，1998，19：282-285

[9] Miller ME， Byington RP， Goff DC Jr， et al(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine，2008，358(24)：2545-2559

[10] Duckworth W， Abraira C， Moritz T， et al(VADT Investigators). Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine， 2009，360(2)：129-139

[11] Ray KK， Seshasai SR， Wijesuriya S， et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus： a metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Lancet，2009，3 73：1765-1772

[12] VV Salomaa， TE Strandberg， H Vanhanen， V Naukkarinen， S Sarna， TA Miettinen. Glucose tolerance and blood pressure： long term follow up in middle aged men [J]. BMJ 1991，302(6775)：493-496

[13] Teuscher A， Egger M， Herman JB. Diabetes and hypertension. Blood pressure in clinical diabetic patients and a control population [J]. Arch Intern Med. 1989，149(9)：1942-1945

[14] Baba T， Neugebauer S， Watanabe T. Diabetic nephropathy： Its relationship to hypertension and means of pharmacological intervention [J]. Drugs， 1997，54(2)：197-234

[15] Haffner SM， Lehto S， Ronnemaa T， et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction[J]. New England Journal of Medicine， 1998，339(4)：229-234

[16] lgnacio Ferreira-Gonza lez， Gaieta` Permanyer-Miralda， Jason W. Busse， Dianne M. Bryant， Victor M. Montori， Pablo Alonso-Coello， Stephen D. Walter，Gordon H. Guyatt. Methodologic discussions for using and interpreting composite endpoints are limited，but still identify major concerns. Journal of Clinical Epidemiology， 2007，60： 651-657

[17] O’Brien PC， (1984) “Procedures for comparing samples with multiple endpoints”Biometrics， 1079-1087

[18] Follmann D， WittesJ， Cutler J， (1992) “A Clinical Trial Endpoint Based on Subjective Rankings”Statistics in Medicine， 427-438

[19] Vilsboll T， Zdravkovic M， Le-Thi T， Krarup T，Schmitz O， Courrèges JP et al. Liraglutide， a longacting human glucagon-like peptide-1 analog， given as monotherapy， significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care， 2007，30：1608-1610

[20] Ignacio Ferreira-González， Pablo Alonso-Coello，Ivan Solà， Valeria Pacheco-Huergo， Antònia Domingo-Salvany， Jordi Alonso， Víctor Montori， and Gaietà Permanyer-Miralda. Composite Endpoints in Clinical Trials. Rev Esp Cardio， 2008，61(3)：283-290

1李洪超，中国药科大学国际医药商学院，南京 210009；北京大学中国医药经济研究中心

2张银花，中国药科大学国际医药商学院，南京 210009

3刘国恩，北京大学中国医药经济研究中心，北京 100871