大剂量地塞米松与环磷酰胺双冲击治疗难治性肾病综合征 34例临床分析

陕西省武功县人民医院(武功 712200) 王创国 王智杰 代鲜鸽

难治性肾病综合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是指激素抵抗,激素依赖或反复发作则不能耐受激素副作用而难以继续用药的原发性肾病综合征[1]。它的治疗在目前还是一个比较棘手的难题,方案较多,疗效不一,我院与武功县车站卫生院于1998年 10月至 2009年 10月采用大剂量地塞米松与环磷酰胺双冲击治疗难治性肾病综合征 34例,近期疗效满意,现分析报告如下。

资料与方法

1 临床资料 治疗组:34例,其中男 16例,女 18例,年龄 14～ 52岁,病程 1～5年。对照组:32例,其中男 16例 ,女 16例 ,年龄 16～ 62岁 ,病程 0.5～ 4.5年。两组病例均符合难治性肾病综合征(RNS)的诊断标准[2],均排除继发性肾病综合征,经 B超检查示双肾均未萎缩,无使用糖皮质激素及环磷酰胺的禁忌证。两组患者的性别、年龄、病程及临床类型比较无显著性差异(P＞ 0.05),具有可比性。

2 治疗方法

2.1 一般治疗 休息、低钠、低脂、优质蛋白饮食,所有病例均常规口服血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡreceptor Blockers,ARBs),虫草类中成药(如金水宝胶囊、至灵胶囊、百令胶囊),减少尿蛋白,口服碳酸钙维生素 D3咀嚼片(钙尔奇 D);常规口服双嘧达莫(潘生丁)150～300mg/d,或阿司匹林 100mg/d,血清白蛋白 ＜20g/L,或有高凝倾向者应加用抗凝药物低分子肝素50mg/12h,皮下注射;水肿明显者,口服氢氯噻嗪和螺内酯或短期应用呋塞米治疗;血压偏高者加服苯磺酸氨氯地平片;纠正脂质代谢紊乱,以胆固醇增高为主者首选他汀类药物治疗,以甘油三酯增高为主者首选贝特类药物治疗;对于病情严重,体质衰弱或并发全身严重感染者,静脉注射大剂量丙种球蛋白(每天 400mg/kg)持续 3～ 5d;对 WBC＜3× 109/L者可肌注重组人粒细胞集落刺激因子(Recombinant human granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)或重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Recombinat human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)。

2.2 免疫抑制治疗 治疗组:每天先给予 5%葡萄糖加地塞米松 1mg/kg,静脉滴注 3d,同时环磷酰胺0.4g加 0.9%氯化钠 40ml,静脉注射 2d。每 1～ 2周 1次,连用 3次有效者,继续应用直至尿蛋白 1g左右,冲击治疗 3次无效立即停止应用;若 WBC＜3×109/L者,先用地塞米松冲击治疗,待白细胞回升至 3×109/L后再用环磷酰胺冲击治疗,环磷酰胺总累计量 ＜150mg/kg。冲击期间停止口服泼尼松,冲击间歇期按泼尼松标准疗程治疗,即每日给泼尼松 1mg/kg,8周后逐渐减量。对照组:采用泼尼松标准疗程治疗,即每天给泼尼松 1mg/kg,12周后逐渐减量。观察两组治疗前和治疗后 12周的疗效和实验室指标变化。

3 疗效判断[3]①完全缓解:尿蛋白定量 ＜0.3g/24h,肾病综合征临床症状和体征完全消失,血清白蛋白＞ 35g/L,肾功能正常;②部分缓解:0.3g/24h＜尿蛋白定量 ＜2.0g/24h,或 24h尿蛋白总量下降超过 50%,肾病综合征临床症状和体征完全消失,肾功能正常;③无效:尿蛋白定量＞2.0g/24h,肾病综合征临床症状和体征未消除,肾功能正常或血肌酐小于治疗前 50%;④恶化:肾功能损伤加重,血肌酐上升大于治疗前 50%以上。

结 果

1 两组疗效比较 见表 1。治疗组完全缓解率为82%(28/34),对照组完全缓解率为 28%(9/32)。两组患者疗效有显著性差异(P＜0.01)。

表1 两组治疗 12周后疗效比较

2 治疗前后两组实验室主要指标变化比较 见表 2。治疗后治疗组与对照组各项实验室指标比较,有显著性差异(P＜0.05)。

表2 两组治疗前后实验室指标比较

表2 两组治疗前后实验室指标比较

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3 副作用 治疗组 4例出现轻度胃肠反应,2例出现血清丙氨基转移酶(ALT)轻度升高,对症治疗后恢复正常;2例出现血压升高,经口服苯磺酸氨氯地平和应用速尿治疗后恢复正常;对照组 6例出现呼吸道感染,1例出现血糖升高,经减药及对症治疗后恢复正常。两组副作用发生率比较无显著性差异(P＞0.05)。

讨 论

肾病综合征是由多种疾病和多种病理类型引起肾小球疾病中的一组临床综合征。难治性肾病综合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是一组病因、发病机制、病理改变很复杂的免疫反应性肾病[4]。目前国内外尚无统一的诊断标准,一般是指足量泼尼松(每天 1mg/kg)治疗 8周后无效或初始对激素敏感而复发再治无效或病情反复,频繁复发的肾病综合征病例,表现激素依赖和激素抵抗两种类型,疗效不佳易进展至终末肾病。目前虽无满意的治疗方案,但仍以激素及细胞毒药物为主,辅以抗凝、降脂、降压等疗法,所选之药物及剂量、治疗方案及用药时间、疗程长短目前尚无统一意见[5],但最常用的方案仍是糖皮质激素和环磷酰胺。

原发性肾小球疾病的主要机制是免疫系统功能异常导致肾小球免疫性损伤,原发性肾小球疾病伴有肾小管间质炎症性和纤维化的病变,是引起肾功能衰竭的重要因素,糖皮质激素用于治疗原发性肾小球疾病主要是其抗炎作用和免疫抑制作用,它能减轻急性炎症时渗出,亦抑制单核细胞、淋巴细胞,从而减轻肾间质炎症改变,稳定溶酶体膜,降低毛细血管通透性,而减少尿蛋白漏出,可抑制多种细胞因子的合成,如 IL-2、IL-6和 TNF-a等并抑制慢性炎症的增生反应,降低成纤维细胞活性,减轻组织修复所致的纤维化。此外,它尚抑制核因子 kB活性,阻断后者进入细胞核,抑制靶基因激活,使细胞因子及炎性介质的合成和分泌减少,起到免疫抑制效应,它尚可抑制抗体生成及通过诱导产生—类抑制炎症的调节蛋白,如脂皮素等。激素对机体细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,但在人体一般需超常规剂量,才能出现此种效应。激素的这些作用多呈剂量依赖性,而常规口服激素只能起部分性抑制作用,因大剂量激素冲击治疗能迅速完全的抑制一些酶的活性,并使激素特异性受体达到饱和,在短时间内发挥激素抗炎的最大效益,大剂量激素的免疫抑制及利尿效应均较常规剂量更为明显。目前大剂量激素冲击疗法主要用于新月体肾炎、重型狼疮性肾炎以及某些耐激素症状明显的肾病综合征[6]。

对激素治疗无效或激素依赖型或反复发作型,或因不能耐受激素副作用且全身情况尚可而无禁忌证的肾病综合征,可以使用细胞毒药物治疗,目前临床常用环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥三者选一,首选 CTX[7]。 CTX可提高糖皮质激素的疗效,激素不敏感型、激素依赖型、常复发型对 CTX可能敏感,或在接受一个疗程 CTX后,对激素敏感[8]。CTX是细胞周期非特异性氮芥类细胞毒性药物,能改善肾脏的病理变化,抑制细胞的分裂和增殖,其免疫抑制强而持久,对多种免疫细胞均有杀伤作用。既抑制体液免疫也抑制细胞免疫,可以抑制 RNS的免疫炎症反应,降低蛋白尿等[9]。糖皮质激素可直接影响效应细胞,作用快而短,并可诱发肝药酶系统,故与 CTX联合治疗 RNS时增加 CTX的细胞毒性代谢产物,增强 CTX的烷化作用[10],且激素引起白细胞增多可以抵消 CTX白细胞减少的副作用,能产生协同与互补作用,提高该病的缓解率,延长缓解时间,从而使 RNS缓解和稳定。

CTX传统用法为隔日静脉注射,应用麻烦、痛苦、副作用大,现主张选用间歇静脉滴注治疗,间歇静脉治疗的目的是为减少激素用量,降低感染并发症,并提高疗效,但应根据肝肾功能和血白细胞选择剂量或忌用。CTX的副作用主要是骨髓抑制、脱发、肝功能损害、出血性膀胱炎及性腺损害,因此避免用于 14岁以下儿童。应用期间保持每日尿量在 2000ml以上,定期监测血常规和血小板计数、肝功能和尿常规,注意造血功能低下、病毒和细菌感染。治疗组病例使用 CTX联合大剂量激素冲击治疗过程未见严重骨髓抑制和感染现象。

本组结果示:大剂量地塞米松与环磷酰胺双冲击治疗难治性肾病综合征能缩短疗程,提高缓解率,副作用小,疗效显著,安全可靠。

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