12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展

孟祥军,齐杰,田莉

(沈阳医学院基础医学院化学教研室,辽宁 沈阳 110034)

盐酸法舒地尔 (Fasudil Hydrochloride,Fasudil,HA1077,AT877)其化学名为:六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂盐酸盐,英文名:Hexahydro-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1H-1,4-diazepine hydroch loride,分子式为:C14H17N3O2S◦HCl,是日本 Asahi Chemical公司 1994年上市的商品名为 Eril的新型的钙拮抗的血管扩张剂,临床用于治疗脑血管痉挛引发的蛛网膜下出血。本品用于治疗急性缺血性中风、脑血管病和心绞痛后遗症的功效正在临床试验中[1-4]。

1 国内外的研究开发进展[5]

1.1 国内外市场状况 自上世纪 90年代后期,心血管病已经逐渐成为我国城乡居民的第一位死因,目前已占死亡人数的近 40%。该领域的疾病主要是由于动脉硬化、糖尿病、不良的脂血症、高血压和肥胖症等因素造成的。随着国外几个主要产品专利的到期,结合几种新产品的即将上市,将使该市场发生突破性的大变革。生产厂家越来越偏爱复合治疗剂,特别是它们的开发被认为是延长成熟药品的产品寿命和扩大整个市场增长的途径。而且,消费者也偏爱复合型的治疗剂,因为消除了服用许多药片的不方便,改善了患者痊愈的可能性。据 Datamonitor的最新报告,2007年世界心脑血管药物市场的价值将超过 520亿美元,我国心血管系统药物市场状况见表1。

由表1可知,钙通道阻滞剂占据了心脏病治疗用药的最大市场份额,而盐酸法舒地尔作为首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物,与钙离子拮抗剂不同,法舒地尔不是单纯阻断钙离子内流,而是作用于细胞内。它不仅能抑制细胞内钙离子活动,还能抑制 MLCK和 PKC等多个蛋白酶,即抑制血管平滑肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化和自由基的产生,使已经痉挛的血管平滑肌松弛起到扩张血管的作用,市场前景十分广阔。

表1 我国心血管系统用药各亚类的市场状况表

1.2 国内外有关该品的生产、使用情况 盐酸法舒地尔是一种新型的 5-异喹啉磺胺衍生物,是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物。本品通过阻断血管收缩过程的最终阶段,肌球蛋白轻链磷酸化,来扩张血管,抑制血管痉挛。由日本旭化成株式会社和名古屋大学联合开发的新药,于 1995年6月在日本被正式批准上市,用于防治蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。2001年8月在我国获得进口注册批准,开始在我国上市销售,商品名 “依立卢”。2001年天津市药物研究院和天津红日药业股份有限公司合作开发盐酸法舒地尔及其注射液,2004年3月 17日我国批准了天津红日药业股份有限公司生产的盐酸法舒地尔原料药 (国药准字 H20040355)和规格为 2 ml:30 mg盐酸法舒地尔注射液 (国药准字H20040356),商品名 “川威”。用于改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。

2 合成研究进展

2.1 5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成综述[5-13]5-异喹啉磺酰氯,我们检索得到的文献全部使用氯化亚砜和 5-异喹啉磺酸反应制备得到,不同的文献使用的催化剂和氯化亚砜以及原料的量不同,详见表2。

表2 合成参数对比

2.2 法舒地尔游离碱的制备综述 法舒地尔游离碱的制备各个文献大部分使用 5-异喹啉磺酰氯和高哌嗪进行缩合反应,不同的是使用的溶剂,主要溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷,考虑到毒性,应首选二氯甲烷。

国外有一篇专利文献使用四氢呋喃为溶剂直接用 5-异喹啉磺酰氯盐酸盐进行缩合,得到收率41%的法舒地尔游离碱。据文献报道后处理比较麻烦,产率不高,我们对此工艺进行了探索性研究,经过几次研究,得到的产品质量和收率均不理想,因此没有深入研究。

2.3 盐酸法舒地尔制备综述 法舒地尔游离碱制备盐酸法舒地尔的所参考的文献均使用色谱方法,利用硅胶为填料用氯仿-甲醇为溶剂进行洗脱得到高纯度的法舒地尔游离碱。

我们从工业实际生产考虑计划通过使用良好的原料和工艺,然后用重结晶的方法得到符合质量要求的产品,而去除色谱分离的方法使生产成本大幅降低。

2.4 盐酸法舒地尔精制方法综述 以往文献重结晶有两种处理方法,一种为水-甲醇,另一种为甲醇-乙醚。我们对以上溶剂均进行过研究,结果认为前一种混合溶剂更适合我们的工艺。

2.5 化学反应式

3 药理毒理研究总结

3.1 药物的有效性[15]法舒地尔通过抑制多种蛋白激酶发挥作用,如 Rho激酶、肌球蛋白轻链激酶 (MLCK)、蛋白激酶 A、G、C、Ki值分别为0.33,36,1.6,1.6,3.3 μmol/L。根据 Ki值,可以推断法舒地尔主要通过抑制 Rho激酶而发挥药理作用。由于 Rho激酶参与了多种细胞功能,如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与迁移、细胞凋亡等,故法舒地尔通过阻断 Rho激酶可以影响多种细胞功能,发挥其广泛的药理作用。

3.1.1 抑制钙敏化效应,扩张血管 现已证实,在平滑肌的收缩过程中,肌球蛋白轻链 (myosin lightchain,MLC)的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素,MLC的磷酸化水平受到依赖 Ca2+/钙调蛋白 (calmodulin,CaM)的肌球蛋白轻链激酶 (myosin light chain kinase,MLCK)和 Ca2+非依赖的肌球蛋白轻链磷酸酶 (myosin light chain phosphase,MLCP)的双重调节。MLCK磷酸化 MLC的 Ser19位点,引起肌动蛋白 -肌球蛋白系统的活化,导致平滑肌收缩;MLCP的抑制可以使 MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强,即增加了收缩或调节装置对 Ca2+的敏感性,这种现象被称之为 “钙敏化”(Ca2+sensitization)。近年来有关钙敏化机制的研究进展迅速,一系列证据显示这种钙敏化机制主要是通过三聚体 G蛋白 (Gq和 G12/13)、RhoA及其底物 Rho激酶(Rho kinase,ROK)介导。法舒地尔通过阻断Rho激酶对 MLCP的抑制作用,抑制钙敏化效应,介导血管平滑肌舒张,扩张血管。

Hydroxy fasudil(法舒地尔的羟化活性代谢产物)可以剂量依赖性的抑制氯化钾 (KCl)(20 mmol/L)、前列腺素 F2α(1μmol/L)及血栓素受体的激动剂 U46619(0.1μmol/L)诱导的狗基底动脉和大脑中动脉片段的持续收缩。

Watanabe等将自体动脉血或人工脑脊液注入兔的枕大池,并相应的将动物分为蛛网膜下隙出血组 (SAH组)和对照组,2 d后分离基底动脉并记录动脉环的张力。发现用 5-羟色胺刺激动脉可以诱导动脉的收缩,在 SAH组尤为明显,其肌张力为对照组的 4倍 (P＜0.O1)。法舒地尔 (3 mmol/L)可以显著的抑制 5-羟色胺诱导的收缩。

Hydroxy fasudil可在 1 nmol/L内皮素-1(ET-1)和 20 mmol/L KCl预处理的完整兔基底动脉中引起浓度依赖性的伴有 MLC去磷酸化的动脉舒张,而对细胞内的 Ca2+浓度没有明显的影响;对于剥除内膜的基底动脉,Hydroxy fasudil可抑制由ET-1、硫代三磷酸核苷 (GTP gamma S)或Rho激酶催化亚基所诱导的血管收缩,但在 MLCP受制的条件下不能抑制 Ca2+诱导的血管收缩,且 ATP水平下降时其舒张效应增强。

可见,法舒地尔通过解除 Rho激酶对 MLCP的抑制作用,抑制钙敏化效应,可以拮抗多种物质诱导的血管收缩,有效扩张血管。

3.1.2 抑制炎细胞的迁徙和浸润,减少炎症介质的产生,减轻炎症反应 肌动蛋白 -肌球蛋白系统不仅参与了平滑肌的收缩,在非肌肉细胞的迁徙和形态改变过程中也发挥了重要作用,如白细胞的化学趋化性和形态改变就受到这一系统的调控。由于肌动蛋白 -肌球蛋白系统受到 Rho激酶介导的钙敏化效应的调节,法舒地尔通过拮抗 Rho激酶就可有效的抑制炎细胞的迁徙和浸润。另外,法舒地尔通过拮抗 Rho激酶和其他蛋白激酶,可以减少炎症介质的产生,从而减轻炎症反应,发挥组织保护作用。

在由血管紧张素Ⅱ诱导的载脂蛋白 apoE基因缺陷小鼠的腹主动脉瘤中,可见大量 Mac-3阳性的巨噬细胞,同时伴有瘤壁的增厚、中膜平滑肌的脱失、弹性蛋白的破坏及外膜的纤维化,局部组织的基质金属蛋白酶和 caspase-3的活性增高。在小鼠的饮水中加入法舒地尔 [136或 213 mg/(kg/d)]可以减少局部浸润的 Mac-3阳性的巨噬细胞,减轻上述各种病理组织学改变,降低组织中基质金属蛋白酶和 caspase-3的活性。可见,法舒地尔通过拮抗巨噬细胞介导的血管炎症反应,可以抑制细胞凋亡和蛋白水解,减轻组织的破坏。

Satoh等的实验证实,法舒地尔可抑制由 N-甲酰基-甲二磺酰基-亮氨酰-苯基丙氨酸 (fMLP)诱导的中性粒细胞迁徙,将其应用于大鼠脑微梗死模型中,可降低脑组织中的髓过氧化物酶 (myeloperoxidase,MPO)活性,缩小梗死灶面积,改善大鼠的神经功能,说明法舒地尔可通过抑制中性粒细胞的浸润而发挥对脑缺血组织的保护作用。

心肌梗死模型小鼠饮用加有法舒地尔的自来水 [100 mg/(kg◦d)]可以抑制非梗死心肌中炎性细胞因子的表达,如转化生长因子 β2和 β3(TGF-β2和 TGF-β3)及巨噬细胞移动抑制因子,降低非梗死心肌中的 Rho激酶活性,抑制心肌梗死后的左心室重构。

用法舒地尔处理人类中性粒细胞,可以浓度依赖性地抑制 NADPH氧化酶的活化及由佛波酯十四烷酸醋酸盐 (PMA)和 fMLP诱导的 O2产生。另外,在培养基中加入法舒地尔可以减少 1,25-二羟维生素 D3处理的HL-60细胞产生的 O2,而这种细胞最终会分化为巨噬细胞样细胞。

Breslin等报道,法舒地尔可抑制 C5a活化的中性粒细胞所诱导的牛冠状静脉内皮细胞肌动蛋白重构及内皮屏障功能的紊乱,降低内皮的通透性。

可见,法舒地尔通过抑制炎细胞的浸润,减少炎症介质的产生,可以拮抗炎症反应,减轻组织的损伤。

3.1.3 增加内皮型一氧化氮合成酶 (eNOS)的表达,促进一氧化氮 (NO)生成 eNOS的表达受到 Rho激酶的调控,但具体机制不详。法舒地尔通过拮抗 Rho激酶可以增加 eNOS的表达,提高eNOS的活性及 NO的产量,发挥其药理作用。

Rikitake等的实验证实,法舒地尔可以增加eNOS的 mRNA和蛋白质的表达,提高 eNOS的活性及 NO的产量;将法舒地尔应用于小鼠的脑梗死模型,可以增加脑组织的血流量,缩小梗死面积,改善神经功能评分;但是在 eNOS基因缺陷型小鼠中,法舒地尔并没有显示出以上的神经保护功能,说明法舒地尔的神经保护作用机制是增加 eNOS的表达,促进内皮来源的 NO生成。

在乏氧环境中 (3%O2)培养人的隐静脉和肺动脉内皮细胞,可以诱导其 Rho激酶的表达提高50%,活性提高 74%,使 eNOS的 mRNA和蛋白质表达降低,eNOS的活性降低,eNOS的半衰期缩短。用 Hydroxy fasudil处理细胞可以逆转上述缺氧对 eNOS的效应,但是对 eNOS的基因转录没有影响。

将法舒地尔应用于野生型小鼠的缺血 -再灌注模型,可以抑制白细胞的募集和对肠系膜血管内皮细胞的黏附,而将其应用于 eNOS基因缺陷型小鼠不能发挥同样的作用。另外,将法舒地尔应用于大鼠心肌梗死模型,可以使心肌梗死面积缩小 38%,同时应用 eNOS的拮抗剂 L-NAME可以逆转法舒地尔的心肌保护作用。

以上实验结果说明,法舒地尔通过抑制 Rho激酶,可以增加 eNOS的表达,促进 NO的生成,发挥对组织损伤的保护作用。

3.1.4 抑制细胞增殖,减轻器官重构 近年来的研究提示,Rho/Rho激酶通路参与了对细胞增殖和器官重构的调控。因此,法舒地尔通过抑制 Rho激酶可以有效抑制细胞增殖,减轻器官重构。

Shirotani等通过实验观察了法舒地尔对培养的牛动脉平滑肌细胞的作用,证实法舒地尔可以抑制由胎牛血清、血小板源性生长因子及胰岛素诱导的细胞增殖和 DNA合成。Wang等报道,将法舒地尔应用于由血管紧张素Ⅱ诱导的载脂蛋白apoE基因缺陷小鼠的心脏肥大模型,可以减轻心肌肥大,抑制冠状血管周围的纤维化,抑制心房利尿肽和胶原Ⅲ基因表达,改善心功能,提示法舒地尔可以有效的减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心血管重构。

Matsnrnoto等报道,法舒地尔可以有效抑制支架植入术后猪冠状动脉新内膜的形成和再狭窄的发生,减轻冠状动脉的重构,其机制包括增加新内膜中 TUNEL阳性细胞的数量,减少其中溴脱氧尿苷阳性的增生细胞的数量,抑制胶原的沉积等。

对于农吉利碱诱导的大鼠致命性肺动脉高压模型,法舒地尔长时间口服给药可以增加大鼠的存活率。通过抑制血管平滑肌细胞增生、促进平滑肌细胞凋亡、拮抗内皮功能紊乱等机制,法舒地尔可以降低肺动脉压力,减轻右心室肥大及肺血管病变。这一研究成果提示,法舒地尔可以有效减轻肺循环系统重构,为法舒地尔应用于肺动脉高压的治疗提供了实验依据。

3.1.5 法舒地尔的其他药理作用 Shah等报道法舒地尔通过降低血液中葡萄糖和同型半胱氨酸的浓度、拮抗氧化应激,可以防治糖尿病和高同型半胱氨酸血症大鼠的血管内皮功能紊乱。

另有学者报道,将法舒地尔应用于胰岛素抵抗的 Zucker肥胖大鼠,可以降低血压,纠正葡萄糖和脂质代谢紊乱,抑制胰岛素受体底物 (IRS-1)的丝氨酸磷酸化及胰岛素信号传导通路的紊乱,恢复乙酰胆碱和硝普纳对血管的扩张作用。

法舒地尔除了可以抑制压力诱导的大鼠脑动脉收缩和部分抑制动脉平滑肌细胞内 Ca2+浓度的升高外,还可以抑制酪氨酸的磷酸化,降低蛋白酪氨酸激酶 pp60src的活性。

用法舒地尔处理培养的未受刺激的大鼠皮质星形胶质细胞,可以使其由多边形的扁平细胞转变为具有丰富突起的卫星形细胞,说明法舒地尔通过拮抗 Rho激酶可以影响星形胶质细胞的形态。

将法舒地尔应用于大鼠脑局部缺血 -再灌注模型,可以剂量依赖性地逆转缺血诱导的血液高粘滞性。

法舒地尔通过拮抗 Rho激酶可以完全抑制新斯的明和吡啶新斯的明诱导的大鼠气管收缩,对于乙酰胆碱诱导的收缩有部分抑制作用。另外,法舒地尔可以抑制新斯的明诱导的[3H]单磷酸肌醇在气管壁中的积聚。

用 Hydroxy fasudil处理培养的成骨细胞,可以增加骨形成蛋白-2(BMP-2)和骨钙素的,mRNA表达,逆转地塞米松对这两种蛋白 mRNA表达的抑制作用,提示法舒地尔通过抑制 Rho激酶可能对骨质疏松有治疗作用。

以上研究成果增进了我们对法舒地尔的认识,拓展了其临床应用研究的方向。

3.2 药物的安全性[15]

3.2.1 急性毒性 小鼠、大鼠口服给药的 LD50分别为:小鼠雄性为 273.9 mg/kg;雌性为 277.3 mg/kg;大鼠雄性为 335mg/kg;雌性为 348 mg/kg。小鼠静脉给药的 LD50为 69.5mg/kg。

亚急性毒性:以大鼠、猴静脉内给药 1个月,无毒性剂量为:大鼠 12.5 mg/kg,猴 3.125 mg/kg。

3.2.2 长期毒性 大鼠、猴分别静脉内给药 6个月,主要毒性表现为自主活动减少、腹卧位。本品的毒性靶器官为肾脏,可见肾脏重量增加、肾小管变性、间质水肿等。无毒剂量大鼠为 9 mg/kg,猴为 3.125 mg/kg(以 mg/m2计分别相当于人临床最大推荐剂量的 1和 0.69倍)。

3.2.3 遗传毒性 细菌回复突变试验、啮齿类动物微核试验结果均为阴性,哺乳动物细胞染色畸变试验未发现致突变作用。

3.2.4 生殖毒性 大鼠Ⅰ段生殖毒性实验显示,静脉给予本品 1.56、6.25和 25 mg/kg,25 mg/kg组亲代动物体重增加受抑制、黄体数及着床数减少。交配率、受孕率及胚胎发生未见异常。对亲代动物的无毒剂量为 6.25mg/kg;大鼠Ⅱ段生殖毒性试验,静脉给予本品 1.6、8和 40 mg/kg,40 mg/kg组母体动物体重增加受抑制、胎仔体重偏低、新生仔体重增加受抑制,未发现对胎仔的致死作用及致畸作用,对子代无毒剂量为 8 mg/kg。家兔Ⅱ段生殖毒性试验显示,静脉给予本品 0.7、2和 6mg/kg(分别相当于人临床最大推荐剂量的0.16、0.44和 1.33倍),未见对胚胎发育有显著影响。大鼠Ⅲ段生殖毒性试验,静脉给予本品1.6、8和 40 mg/kg组母体动物一般状态不良,新生仔体重增加受抑制。无毒剂量为 8mg/kg。

3.2.5 致癌性 无相关报道。

4 临床试验与文献总结

4.1 临床有效性总结[14]随着对于法舒地尔药理作用认识的不断深入,其临床应用领域也不断得到扩展。除了防治 SAH后的慢性脑血管痉挛,有很多学者尝试将其用于治疗其他疾病。相信经过严谨的临床试验,法舒地尔的临床应用指征会得到不断的修正和补充。

4.1.1 防治 SAH后慢性缺血性脑血管痉挛,减轻SAH患者人的缺血性脑损伤。最初的 Hydroxy fasudil治疗动脉瘤性 SAH患者的剂量 -梯度临床试验收纳了 113例动脉瘤破裂后 3 d以内接受手术的患者,按 Hydroxy fasudil的日给药量将患者分为20 mg/d,40 mg/d,60 mg/d,90 mg/d,120-180 mg/d 5个剂量组。试验结果显示,给予较大剂量Hydroxy fasudil的患者发生严重脑血管痉挛的机率较低,给药剂量达到 40mg/d以上可取得较好的疗效,单次给药剂量达到 60mg仅产生轻微的降压作用。

Hydroxy fasudil治疗动脉瘤性 SAH后迟发性脑血管痉挛的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验于1992年在日本进行,该试验由 60个神经外科中心合作完成,共收纳 267例动脉瘤破裂后 3 d以内接受手术的患者。患者于术后用药 14 d,每次 30 mg,3次/d,每次静滴时间为 30 min。试验结果显示,对于接受 Hydroxy fasudil治疗患者,其经造影证实的脑血管痉挛发生率降低了 38%,头颅 CT显的与脑血管痉挛相关的脑内低密度灶减少了58%,有症状的血管痉减少了 30%。另外,使用Hydroxy fasudil使预后不良的患者 (1个月后格拉斯哥预后评分为中度残疾及以上)减少了 54%,且未引起严重的不良反应。

佟怀宇等以尼莫地平为对照,采用开放随机对比试验,观察法舒地尔对动脉瘤破裂后 7 d以内接受手术的患者的疗效。试验提示,对于疾病转归和恢复,两种药物效果相近;法舒地尔扩张痉挛脑动脉的作用能够以 DSA证实,尼莫地平的作用未被 DSA证实;对于 CT检查发现的脑内低密度灶,盐酸法舒地尔与尼莫地平均有使其缩小的作用;盐酸法舒地尔对系统血压的影响,轻于尼莫地平。

近来有学者采用动脉内注入法舒地尔的方法治疗有症状的 SAH后脑血管痉挛的患者,发现这种方法可以有效缓解脑血管痉挛,使 50%患者 3个月后格拉斯哥预后评分得到改善。

4.1.2 改善缺血性中风患者的预后 Shibuya等报道了一个旨在评估法舒地尔治疗急性缺血性中风疗效和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验。该试验收纳了 160例在缺血性中风发作后48 h内接受药物治疗的患者。患者于起病后用药14 d,每次 60 mg,2次/d,每次静滴时间为 60 min,然后评估患者于治疗后 2周的神经功能状况和起病 1个月后的临床恢复情况。该试验提示,法舒地尔可以改善患者的神经功能状况和临床恢复情况,且未引起严重的不良反应,说明法舒地尔是一种可用于治疗急性缺血性中风的安全、有效的药物。近来,旭化成株式会社已正式向日本厚生省申请扩大法舒地尔的适应证,以用于急性期脑血栓 (发病后 48h内)的治疗。

4.1.3 抑制冠状动脉痉挛,减轻缺血性心肌损伤,改善冠心病患者的心功能 Otsuka等在为稳定型心绞痛患者行冠状动脉造影术时先后给予硝酸甘油 (200mg)和法舒地尔 (30mg)并测量冠状动脉向心性狭窄处的直径,发现法舒地尔可以增加狭窄处的管径,其效应强于硝酸甘油。

将法舒地尔应用于冠状动脉痉挛性心绞痛患者,可以明显抑制乙酰胆碱诱导的冠状动脉收缩,防止胸痛症状和缺血性心电图变化的出现,而对于全身的血流动力学和基线冠状动脉血流没有明显的影响。

一个在日本进行的多中心Ⅱ期临床试验评估了口服法舒地尔对于稳定型劳累性心绞痛患者的疗效。该试验提示长期服用法舒地尔可以改善患者的运动耐力,表现为延长患者在踏车试验中的最长运动时间,延缓心电图上 S-T段下移的出现。且患者对于长期服用该药物耐受良好,没有出现严重的不良反应。

4.1.4 治疗肺动脉高压 Fukumoto等观察了法舒地尔单次给药对 9例严重肺动脉高压患者的急性作用,发现法舒地尔可以轻度降低肺动脉压力、增加心指数,明显降低肺血管阻力,且未引起低血压等副作用。

Ishikura等也观察了使用法舒地尔对肺动脉高压患者的急性效应,同样发现法舒地尔可以降低肺动脉压力,增加心指数。另外,法舒地尔还可以缩短总的肺部抵抗时间 (TPR),降低全身血管阻力,轻度降低收缩期动脉血压。

4.2 法舒地尔的其他临床应用研究 将法舒地尔应用于原发性高血压患者,可以增加患者前臂的血流量,降低前臂血管阻力。法舒地尔应用于心力衰竭患者亦可观察到类似的效应。

盐酸法舒地尔是日本于 1987年发现的盐酸异喹啉系的酰胺类化合物,是一种新型的钙离子拮抗剂,蛋白激酶抑制剂,抑制细胞内游离钙离子的活动,抑制肌球蛋白轻链磷酸化,扩张脑血管,从而防治脑血管痉挛,改善脑缺血症状,有效治疗痉挛引起的缺血性脑血管病。并且能抑制因细胞内钙的增加而导致的各种酶系异常的活动,起到保护脑神经细胞,改善预后,降低病死率的作用。盐酸法舒地尔注射液对治疗 SAH后 CVS起效快,疗效确切,能预防和缓解脑血管痉挛,降低CVS病死率和致残率。近年来应用盐酸法舒地尔注射液治疗 SAH术后脑血管痉挛,取得了良好的疗效,提高了治愈好转率,减少了死亡率。

对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的最终功能预后以 GOS评价,法舒地尔与尼莫地平有相同的改善作用;静脉输入法舒地尔基本不影响系统血压,而尼莫地平可导致系统血压轻度下降,说明法舒地尔较尼莫地平对脑血管有更好的选择性;对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的治疗,法舒地尔是一种安全有效的治疗药物。

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