药物稳定性研究

北京胸科医院（101149） 穆晓攀 杜晓明

药物稳定性与药物配伍、处方和外界因素有关。有些配伍属于配伍禁忌，导致治疗失败，引起严重不良反应以至于危害病人等。溶液的pH值、溶剂、辅料、基质等属处方因素；外界因素中，光对药物稳定性的影响不容忽视，许多药物遇光变色或分解，使药物失去疗效。而药物在生产、储存过程中，不可避免地要受到光的照射。因此，研究药物在光作用下的稳定性，能提供药物合理的生产工艺和储运条件，还能进一步预测其在室温、室内自然光照下的储存期[1]。

1 光和热对药物稳定性的影响

1.1 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药对光具有不稳定性，近年来对其在临床上可产生光致毒及致敏反应的相关报道增多，其光降解研究日益受到重视。将HPTLC法作为光降解监测手段，符合一级动力学过程，通过量子吸收率及动力学方程系数比较，认为吡哌酸、环丙沙星和诺氟沙星在相同条件下光降解速度最快，而OA降解速度最慢，结果显示喹诺酮类7位哌嗪基属光不稳定基团[2]。三种氟罗沙星溶液的光降解速率大小顺序如下：加过氧化氢氟罗沙星溶液＞单纯氟罗沙星溶液＞加咪唑氟罗沙星溶液，可见过氧化氢的加入对氟罗沙星溶液的光降解有促进作用，咪唑的加入对氟罗沙星溶液的光降解有抑制作用，而咪唑的加入对培氟沙星溶液的光降解影响较弱[3]。加替沙星氯化钠注射液室温放置2年后，通过LC/MS分析，其杂质个数和含量没有明显增加，杂质总量＜0.5%，表明该药物化学结构是稳定的，注射液处方也是合理的。加替沙星氯化钠注射液光照后产生N1脱环丙基降解物，含量约为0.0612%，光照后再放置2年，该杂质含量为0.0893%，增加甚微。只要本品避光保存，在2年内是稳定的[4]。盐酸洛美沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，是光敏及光毒报道最多的一个喹诺酮类药物，而且其光毒和光敏性会引起皮肤癌变的可能。盐酸洛美沙星水溶液光降解属近似一级动力学过程，光解速率受溶液pH影响显著，盐酸洛美沙星水溶液在pH5.08-9.40缓冲溶液中对光最不稳定，在pH2.02-5.08及9.40-11.10缓冲溶液中对光相对稳定。光解速率与溶液中离子强度呈正相关并存在氯离子的特殊盐效应，与溶液介电常数呈正相关[5]。

1.2 头孢类抗菌药 头孢曲松葡萄糖注射液遇光不稳定，易分解变化，应避光保存。不同温度下头孢曲松配置液稳定的时间不同，在冰箱内（4～8℃）存放，头孢曲松钠（5mg/ml）0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液在14d内稳定；头孢曲松钠（40mg/ml）0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液在7d内稳定。在室温（20℃）下，CS应即配即滴，并在6h内滴完，输液配伍以选择0.9%氯化钠注射液为最佳[6]～[8]。

1.3 钙颉颃剂型抗高血压药物 西尼地平是一种新型钙颉颃剂型抗高血压药物，除与大多数钙颉颃剂一样作用于L型钙通道以外，还作用于交感神经末梢的N钙通道，抑制交感神经的激活，具有较高的降压综合疗效和抗动脉粥样硬化作用，还可用于预防交感神经活性反增诱发的高危心脏病发作。西尼地平与硝苯地平和尼群地平类似，具有对光不稳定的化学结构，因此，西尼地平及其制剂应避光保存[9]。

1.4 其他 注射用胸腺肽在不同温度10小时加热后性状稳定，制品质量安全、有效[10]。呋塞米在自然光照射下颜色变化遵从零级动力学规律，该药物在室内自然光照射下的储存期为41天[11]。己酮可可碱氯化钠在强光照射下放置10小时，各项观察数据无明显变化，对光照比较稳定。己酮可可碱氯化钠在低温、高温下放置10小时，各项观察数据无明显变化。结果显示己酮可可碱氯化钠在低温、高温及光照下均稳定[12]。5℃时，七叶皂苷钠在生理盐水注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等3种输液中48小时内，含量下降至初始量的94.2%～98.8%以上；25℃，48小时之内，其含量下降至初始量的92.4%～96.8%。而在同一种输液中，不同浓度的七叶皂苷钠在48小时内含量下降的程度无明显差异，说明温度对七叶皂苷钠溶液稳定性的影响要大于浓度对其的影响。因此，七叶皂苷钠预配制成品应尽量冷藏保存[13]。

2 药物配伍对药物稳定性的影响

2.1 喹诺酮类抗菌药 七叶皂苷钠与氧氟沙星葡萄糖配伍后，在25℃、4小时内，外观澄明无变化，未见气泡或沉淀，pH值及吸收曲线无明显变化，可以配伍使用；与诺氟沙星配伍后，在25℃、6小时内，外观、pH值和含量均无明显变化[14]。

2.2 头孢类抗菌药 替硝唑葡萄糖注射液与头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟三种抗生素配伍后，不同条件下配伍液外观和pH值变化均符合《中国药典》规定范围，可以配伍。奥硝唑注射液与头孢噻肟钠配伍后4℃、8小时，25℃、4小时，37℃、1小时内性质稳定，可以使用；与头孢哌酮钠配伍后25℃、6小时内性状稳定，可以使用。据报道[15]，果糖注射液与头孢呋辛钠、头孢硫脒和头孢噻肟钠配伍后，6小时内三种抗生素含量保持较好的稳定性，pH值也未见明显变化，因此，果糖注射液在临床使用中可作为稀释剂使用。

2.3 中药注射剂 有报道[16]，银杏达莫注射液与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍后，从吸收度、不溶性微粒数所见，其稳定性较差。为了保证临床用药的安全、有效，建议银杏达莫注射液与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍后应在3小时内使用。实验证明，用5%葡萄糖注射液作稀释液，参麦注射液与维生素C、三磷酸腺苷、辅酶A配伍后4小时内外观、澄明度虽无明显变化，但pH值有一定变化（＞0.2），临床宜少配伍使用；与维生素B6、肌苷、多巴胺、间羟胺、氨茶碱、尼可刹米、山梗菜碱、维生素K1、维生素K3、酚磺乙胺、安络血注射液配伍后4小时内外观变化、澄明度符合药典规定，pH值无显著改变，说明临床配伍可行。

2.4 胸外科术后常用静滴液的稳定性 考察5种胸外科术后常用静滴液的稳定性。滴液(1)内含氯化钾、硫酸镁、辅酶A、胰岛素、三磷酸腺苷、维生素B6、维生素C等7种药物，以10%葡萄糖注射液为溶媒；滴液(2)以滴液(1)为基础加入多巴胺、多巴酚丁胺；滴液(3)、(4)、(5)以滴液(2)为基础分别加入呋塞米；肝太乐、强力宁；呋塞米、肝太乐、强力宁。采用褶合光谱法结合外观和pH值检查法并以差谱值予以定量表达。结果显示5种滴液8小时内的外观及pH值均无明显的变化。因为考察的是静滴液，对稳定性要求更高，所以以差谱值等于5%为判据。认为8小时内差谱值小于5%的滴液(1)、(2)、(4)稳定性良好，8小时差谱值分别达22.16%，8.06%的滴液(3)、(5)稳定性较差，由此分析速尿是滴液不稳定的重要因素。

3 小结

因为药品种类繁多，本文不可能将所有药物囊括其中，但基本为国内临床使用的常见药物，望对药学工作者、厂商、临床医师开具处方和护士为住院患者配置输液时有所帮助。