双氯芬酸钠肠溶片释放度结果考察

北京市药品检验所（100035） 余倩 夏瑞 车宝泉

双氯芬酸钠肠溶片临床上用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状；还可治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；也可用于治疗急性的轻、中度疼痛，如手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等；对成人和儿童的发热有解热作用。本报告中，释放度方法采用《中国药典》的溶出度装置第一法，以pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，考虑到紫外测定时辅料的影响，为避免辅料的干扰，采用液相色谱的方法进行测定。具体结果如下：

1 仪器与试药

Hanson SR8-Plus溶出度实验仪及Dissoette Ⅱ 自动采样系统；HP1200 型高效液相色谱仪。去离子水；醋酸钠（分析纯）；甲醇（色谱纯）。双氯芬酸钠对照品（购自中国药品生物制品检定所）；双氯芬酸钠肠溶片样品，共收集3个厂家的样品各一批及原研厂（诺华制药厂）的样品一批。

2 实验方法

2.1 溶液的制备

附图 国产双氯芬酸钠肠溶片释放度曲线

2.1.1 对照品溶液 取经105℃干燥3小时的双氯芬酸钠对照品，用pH6.8磷酸盐缓冲液配制成浓度为25.0µg·ml-1的对照品溶液。

2.1.2 供试品溶液 采用《中国药典》2005年版二部附录溶出度测定第一法装置，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质；转速为100r/min；温度37±0.5℃；将各厂样品随机取样6片，分别在15min、20min、25min、30min、35min、45min、60min、90min时取溶出液5ml，用0.45µm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。

2.2 色谱条件 Diamonsil （TM） 钻石C18（5µm，150mm×4.6mm）；流动相：0.01mol·L-1醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH至4.0）-甲醇（25：75）；流速：1.0ml·min-1；检测波长：281nm；进样量20µl。

3 结果与讨论

3.1 采用相似因子f2比较国内药厂与原研药厂的释放度

3.1.1 参比制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中，15分钟时，平均累积溶出量为26%，12片溶出量的RSD为62.6%；20分钟时，平均累积溶出量为75.5%，12片溶出量的RSD为22.8%；35分钟时，平均累积溶出量为99.6%，12片溶出量的RSD为2.7%。由此可见，样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中，由于其溶出曲线斜率较大，相差几分钟，溶出量可能相差百分之十几或更多，在短短的十几分钟内，连续取样存在困难，各种因素也有可能干扰溶出的结果，因此采用f2因子计算也势必存在问题：一方面是取样时间点的问题，另一方面是参比制剂12片溶出率的RSD不符合要求。但考虑到肠溶片的特殊工艺，在pH6.8磷酸盐缓冲液中，笔者仍然采用了5分钟、15分钟、20分钟以及35分钟作为取样点，对国产的仿制药进行相似因子f2的计算，考察国产样品与原研厂的差异，其中，5分钟取样点参比制剂的溶出率为0，说明参比制剂有溶出延迟现象，15分钟和20分钟为参比制剂主要溶出时间段，基本能表征参比制剂的溶出行为，35分钟的取样点为参比制剂完全溶出的平台期，在这一点同时也能兼顾到国产样品的溶出情况。虽然相似因子使用的前提有一点不满足要求，但从总体溶出情况看参比制剂的溶出均一性要好于大部分国产的制剂，以原研厂的样品作为参比制剂仍然可行。

3.1.3 判定标准 对应于参比制剂平均溶出率分别为60%和85%两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于±15%；或f2因子大于42。笔者采用计算f2因子大于42的判定标准[1]。

附表 43批样品相似因子

3.1.4 比较结果 对43个厂家的43批样品进行相似因子f2比较，结果只有4个厂家的相似因子f2大于42，即与原研厂双氯芬酸钠肠溶片的释放行为相似。相似率仅为9%，主要原因就是，仿制药的溶出不是太快就是太慢，溶出曲线的斜率与原研厂的溶出曲线斜率差异太大，导致了仿制药的溶出行为与原研厂的样品不一致。这也反映了国产药品的工艺亟需进一步的提高。另外，大部分的样品其相似因子在20～40，这部分厂家的样品也都符合国家药品标准的规定，他们之间的差异并不显著。具体结果见附表1。

3.2 讨论

3.2.1 国产大部分制剂的均一性较差 国产药中有很多批样品的溶出曲线如附图，样品溶出的均一性较差，6片中常出现1～2片样品溶出极差或完全没有溶出，而其他几片样品溶出情况很好，这充分说明了制剂工艺或包装等存在很大问题。

3.2.2 不同包衣材料对检验结果对比分析对43批样品的性状进行鉴定后发现，糖衣片释放度的合格率较薄膜衣片低，有些糖衣片在溶出结束后样品残留在转篮中较多，可能与肠溶糖衣片的制备工艺有关。

3.2.3 通过对国产样品与原研厂样品释放度的比较，发现国内多数厂家的制剂工艺与原研厂有很大差距，溶出行为相差很远，且溶出均一性很差，因此，国内厂家的肠溶片制备工艺还有待提高。