咳嗽变异性哮喘的诊治现状与展望

祝筱姬，韩 凯

咳嗽变异性哮喘（CVA）与典型哮喘不同，无明显喘息、气促等症状或体征，咳嗽是其惟一或主要临床表现，是一种特殊类型的哮喘，但有气道高反应性（AHR）[1]。Stanescu等[2]首次报道以咳嗽为主诉的哮喘。Glauser等[3]发现成年患者的特点为发作性夜间干咳，无喘息，短期应用激素可缓解症状，命名为“变异型哮喘”。Corrao等[4]报道了以慢性咳嗽为惟一表现的患者，肺通气功能正常，乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性，用支气管舒张剂后咳嗽消失，停药后咳嗽再次出现。1981年Irwin等[5]正式提出CVA的名称。我国钟南山于20世纪80年代中期提出了“隐匿型哮喘”的概念，2005年我国颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》[6]中统称为“咳嗽变异性哮喘”，实现了与国际命名的接轨。CVA是成人慢性咳嗽的最常见的病因之一，其比例为10%～50%[7]。因症状不典型，易被误诊，早期得不到有效治疗，以致病情延误、加重。约有30%的CVA患者最终出现喘息，成为典型哮喘。为进一步提高对CVA的认识，本文着重就CVA的诊治现状与展望作一综述。

1 CVA的诊断

1．1 诊断标准

1．1．1 我国的诊断标准[1]①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率≥20%，或支气管舒张试验阳性；③支气管舒张剂治疗有效。

1．1．2 日本的诊断标准[8]①咳嗽持续8周以上，不伴喘鸣和呼吸困难；②既往无喘鸣、呼吸困难等症状；③在8周内无上呼吸道感染史；④气道高反应性；⑤支气管扩张药有效；⑥咳嗽敏感性不增高；⑦胸部X线检查无异常。

1．1．3 欧美国家指南 无具体诊断标准，强调气道高反应性阳性不一定就是CVA，只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA。气道高反应性阴性者基本上可排除哮喘[9，10]。1．2 临床表现 CVA患者以持续或反复、顽固的咳嗽为主，时间>8周。咳嗽较剧，主要为干咳，偶有少量白痰，多在夜间或清晨发病、加重，感冒、冷空气、灰尘、油烟等易诱发，不伴喘息。常有过敏性疾病史。对一般的止咳药及抗生素无效，对糖皮质激素和支气管扩张剂效果较好。

1．3 辅助检查

1．3．1 血常规 发作时外周血嗜酸性粒细胞增高。

1．3．2 影像学 多无异常，CT有助于排除早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。

1．3．3 呼吸功能 ①肺通气功能检查+支气管激发试验：是诊断CVA和判断疗效的重要指标[11]，肺通气功能在正常预计值70%以上的患者，支气管激发试验后FEV1下降≥20%，为激发试验阳性，AHR在许多疾病中都可出现，如：慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管扩张症、过敏性肺炎等，吸烟者甚至正常人也可有程度不同的变化[12]，因此，AHR不一定都是CVA或哮喘；②支气管舒张试验：如在肺通气功能检查或支气管激发试验的过程中，患者出现喘息发作、FEV1<70%的正常预计值，则改行支气管舒张试验，FEV1增加≥12%，绝对值增加≥200 ml为阳性，阳性者可基本确定哮喘的诊断，但阴性者不能排除哮喘；③最大呼气流量：一种简易、便携式的肺功能动态监测方法，阳性判断标准是日内（或2周）变异率≥20%，提示存在可逆的气道阻塞。

1.3.4 气道炎症的评估 CVA的支气管存在黏膜炎症和平滑肌痉挛，较典型哮喘要轻，检测气道炎症指标有助于判断病情的严重程度[13]；①诱导痰（IS）：可行痰细胞分类和痰内可溶性物质检测，反映气道分泌物的情况，诱导痰中嗜酸性粒细胞的变化可预测CVA发展成典型哮喘[14]；②纤维支气管镜：支气管冲洗和肺泡灌洗主要反映肺亚段以下的外周气道炎症情况，支气管黏膜活检可直接获得气道炎症的病理学证据；③呼出气中一氧化氮（FENO）：FENO与嗜酸性细胞的气道炎症及AHR存在相关性，CVA及哮喘患者的FENO水平明显高于其它原因引起的慢性咳嗽，可用于哮喘的诊断与鉴别[13]；④呼出气冷凝液（EBC）：无创检测技术，与诱导痰、支气管肺泡灌洗液等相比，具有实时、简单、重复等特点，可动态检测气道炎症，评估药效。

1.3.5 其它检查 变应原皮试和血清特异性IgE测定有助于诊断变应性疾病和确定变应原类型。

1.4 诊断性治疗的效果 当客观条件有限或患者拒绝检查时，诊断性治疗可作为一种替代措施，但无效者应及时到有条件的医院进行检查确诊。

1.5 鉴别诊断 CVA作为所有慢性咳嗽患者高度怀疑的潜在病因，其诊断同哮喘一样属于排除性诊断[10]。应与其它常见慢性咳嗽疾病鉴别，如上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸粒细胞性支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张、变应性咳嗽、感染后咳嗽、血管紧张素转化酶抑制剂诱发的咳嗽、心理性咳嗽以及支气管肺癌等。

1.1 一般资料 选取上海市浦东新区肺科医院结核科收治的84例重症肺结核患者，收集时间2015年1月-2017年1月，采用信封法随机分为病例组和对照组各42例。

1.6 中医学对CVA的认识 近年来，中医学对CVA已有一定程度的认识，但尚无明确的诊断标准[15]。许多中医药学者对其病因病机、证治规律方面进行了诸多探索，将CVA归属于“咳嗽”、“喘证”、““肺痹”、“肺痨”、“百日咳”等范畴[16]。 按照中医理论，CVA病因多为外感六淫邪气，情志内伤、饮食不慎及劳倦过度。外邪袭肺，肺气壅遏不宣，清肃之令失常，气道不利，肺气上逆则为咳[17]。咳嗽是内外病邪犯肺，肺脏祛邪外达的一种病理反应。李友林等[18]强调“风邪”在发病中的作用。从临床表现来看，阵咳、以干咳为主，具有阵发性、痉挛性的特点，常突然发作，骤然而止，体现了“风邪之为病，善行而数变”、“风盛则挛急”的特点。CVA病因病机的本质当属外感失治，邪内伏于肺络，肺气失宣，气机不利，气道挛急所致。吴眉等[19]认为，在CVA病因病机上应重视“风邪为患”，即内风和外风。

2 CVA的治疗

2.1 哮喘教育和管理[20]约有30%的患者，可在3～4年发展成为典型哮喘，故早期的教育和管理尤显重要。内容包括哮喘的本质、对有效控制哮喘的认识、怎样避免诱发因素、药物吸入方法、先兆发作征象、何时就医及相应自我处理方法、防治哮喘药物知识等。医师指导患者进行自我监测、记录咳嗽（哮喘）日记，根据结果判定控制水平，调整相应的治疗，增加患者的依从性和自信心。吸烟可降低患者对吸入激素的敏感性，要劝导吸烟者戒烟[21]。观察发病前存在什么变应原如花粉、屋尘、动物皮屑、鱼、虾或接触油漆等，避免与之接触。

2.2 治疗药物 CVA的发病机制不甚清楚，但其病理生理基础是气道慢性炎症，治疗上应与典型哮喘相似，即控制气道炎症、缓解支气管痉挛等。常采用糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱类药物、白三烯调节剂、抗胆碱药物、抗组胺药等，也可联合用药。

2.2.1 糖皮质激素 是最有效的控制气道炎症药物，可抑制炎性因子的生成和释放，减少微血管渗漏，提高气道β受体的反应性，进而预防气道重塑。激素吸入剂（ICS）是长期控制哮喘的首选药物。ICS虽不能治愈CVA，但可以减轻症状，改善肺功能，降低其发展为典型哮喘的风险[22]。国外的一项研究发现，20例CVA患者中，8例未长期吸入ICS，有3例发展为典型哮喘,而坚持吸入ICS的无一例发展为典型哮喘[23]。主要品种有倍氯米松、氟替卡松、布地奈德和环索奈德等，疗程不少于8周。病情较重者，初始可短期口服小剂量激素。

2.2.2 β2受体激动剂 通过激动气道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的cAMP含量增加，游离钙减少，松弛支气管平滑肌而发挥平喘作用。现多主张按需吸入或口服β2受体激动剂。常用的短效β2受体激动剂（SABA）如沙丁胺醇、特布他林等，起效快，是缓解症状的首选药物。长效β2受体激动剂（LABA）有速效的福莫特罗和缓效的沙美特罗，作用时间多在8 h以上。因不能减轻气道炎症，故不推荐长期单独使用，与适量ICS联用疗效最佳，如沙美特罗/氟替卡松，布地奈德/福莫特罗的疗效优于2倍剂量的激素，可用于严重的CVA患者。

2.2.3 茶碱 小剂量有一定抗炎作用，作为控制药物疗效有限，可作为单独应用ICS未达到控制时的附加药物。其通过松弛支气管平滑肌，兴奋呼吸中枢、增强膈肌运动、抗炎等而发挥作用。

2.2.4 白三烯调节剂 白三烯是引发哮喘的炎性介质，能导致气道平滑肌收缩、黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的发生发展中起重要作用。白三烯调节剂有轻度支气管扩张作用，能缓解症状，减少急性发作，改善肺功能。包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特、扎鲁司特）和5-脂氧酶抑制剂（齐留通），为轻度哮喘替代药物。

2.2..5 吸入抗胆碱药物 舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也慢，但长期应用不易产生耐药。包括噻托溴铵、异丙托溴铵等。

2.2.7 色酮类药物 如色甘酸钠，对肥大细胞膜有稳定作用，可抑制组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素等递质的释放，防止或减轻支气管平滑肌痉挛。

2.2.8 变应原特异性免疫治疗 对哮喘疗效有限，只有在严格环境控制和药物治疗后哮喘仍未控制时才考虑应用。

2.3 经验治疗 依据我国国情，2009版《咳嗽的诊断与治疗指南》增加了经验治疗部分，怀疑CVA者，可先口服3～5 d激素，症状缓解后改用吸入激素或联合β2受体激动剂治疗。多数慢性咳嗽病因与感染无关，经验治疗时应避免滥用抗生素。经验治疗1～2周，有效者继续按CVA的标准化治疗方案进行；无效者则及时行相关检查明确病因，以免延误。

2.4 中医药治疗 CVA的中医辨证论治尚未形成统一理论，医家多根据临床经验论治，专方非常多见，如清哮汤、止咳脱敏汤、小青龙汤等，并随证加减，疗效较满意。晁恩祥[24]认为CVA患者表现相似，主症单一，病因病机相同，可一方统治，随症加减。专方为：炙麻黄、杏仁、紫菀、枇杷叶、前胡、苏子、紫苏、地龙、蝉蜕、牛蒡子、五味子。兼热者，加入清肺化痰之药，如黄芩、瓜蒌、鱼腥草等；兼寒者，辛温散寒，酌情加荆芥、防风、桂枝等；兼燥者，养阴润燥，加麦冬、沙参、川贝母等；咽痒咳嗽剧烈者，敛肺止咳，加罂粟壳、白芍药等。侍鑫杰等[25]则主张分型辨治：①风寒束肺型：症见咳呛声重，气促咽痒，咯痰稀薄色白，午夜阵发，舌苔薄白，脉浮紧，治拟疏风散寒、宣肺止咳；②风热袭肺型：症见咳嗽频剧，深夜尤甚，咳声嘶哑，喉燥咽红痛，咯痰色黄质稠，苔薄白或黄，脉浮滑小数；治以疏风清热化痰、宣肺解痉止咳；可进药食同源的食物，如百合、白果、杏仁、罗汉果、核桃、陈皮、佛手、丁香、人参、茯苓、山药、当归、黄芪、麦冬、沙参、莲子、冬虫夏草等，配合猪瘦肉、鸡、龟鳖、燕窝等。饮食不宜甘肥、辛辣及过咸。

3 展望

目前CVA与哮喘之间的关系仍没有完全阐明。研究发现复合基因是导致哮喘发生和发展的原因，有些基因已经证实与哮喘、过敏性疾病、气道高反应性和肺功能变化相关，但确切的复合基因尚未发现。通过这些研究可以揭示影响哮喘发病的具体途径和环节，确定哮喘易感个体，尽早进行预防和干预；确定遗传因素对药物作用的影响和不同个体对药物反应的差异，为临床合理用药、基因治疗提供理论依据。随着基因的克隆化、重组DNA技术、基因转移和基因表达技术的发展，基因疗法将成为哮喘前景最乐观的一种治疗方法[26]。

对CVA病情严重程度的判断以及咳嗽的量化还有待近一步研究，只有对其病情及严重程度进行分级才能更好的进行规范化治疗。在我国近3千万哮喘患者中，只有约5%的患者接受过全球哮喘防治指南（GINA）教育并进行正规防治。因此，摆在我们面前的任务依然很艰巨，希望通过有效地教育和沟通，让更多患者在哮喘的早期得到及时诊断和治疗。

安全有效的复方止咳药物研制、中医特色治疗、食疗等方面有待进一步探讨。目前西药治疗疗程长，易复发，且可产生耐药性，有一定不良反应，尤其是激素的应用受患者依从性及接受程度的影响，特别是对儿童生长发育的不利因素，均使得我们更应注重运用中医药“治病求本”、“整体观念”和“辨证论治”的独特治病体系完善CVA的防治。

[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009)[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32(6):738-744.

[2]Stanescu DC,Teculescu DB.Exercise and cough-induced asthma[J].Respiration,1970,27(4):377-383.

[3]Glauser FL.Variant asthma[J].Ann Allergy,1972,30(2):457-459.

[4]Corrao WM,Braman SS,Irwin RS.Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma[J].N Engl J Med,1979,300(12):633-637.

[5]Irwin RS,Corrao WM,Pratter MR.Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful out come of specific therapy[J].Am Rev Respir Dis,1981,123(4 Pt 1):413-417.

[6]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)[J]. 中华结核和呼吸杂志，2005，28(11)：738-744.

[7]赖克方.慢性咳嗽[M].北京：人民卫生出版社，2008.161-165.

[8]Kohno S,Ishida T,Uchda Y,et al.The Japanese Respiratory Society Committee for the Japanese respiratory society guidelines for management of cough[J].Respirology,2006,11(Suppl 4):s135-s136.

[9]Morice AH,Fontana GA,Sovijarvi AR,et al.The diagnosis and management of chronic cough[J].Eur Respir J,2004,24(3):481-492.

[10]Dicpinigatis PV.Chronic cough due to asthma:ACCP evidencebased clinical practice guidelines[J].Chest,2006,129(Suppl 1):s75-s79.

[11]Ribeiro M,Pereira CA,Nery LE,et al.Methacholine vs adenosine on intra and extrathoracic airway hyperresponsiveness in patients with cough variant asthma[J].Allergy,2008,63(5):527-532.

[12]Klein F.Passive smoking-men with bronchial hyperreactivity are especially at risk[J].Pneumologie,2007,61(9):559.

[13]Sato S,Saito J,Sato Y,et al.Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough[J].Respir Med,2008,102(10):1452-1459.

[14]Kim CK,Kim JT,Kang H,et al.Sputum eosinophilia in coughvariant asthma as a predictor of the subsequent development of classic asthma[J].Clin Exp Allergy,2003,33(10):1409-1414.

[15]蔡 黎，史苗颜，毕小利，等.咳嗽变异性哮喘的中西医研究进展[J]. 辽宁中医杂志，2007，34(9)：1338-1340.

[16]罗社文，李金宪，韩春生.咳嗽变异性哮喘的中医药研究近况[J].中医杂志，2003，44(1):69-72.

[17]王东梅，陈 果.辨病与辨证相结合治疗咳嗽型哮喘[J].四川中医，2006，24(3)：26-28.

[18]李友林，晁恩祥，罗社文.从疾病的本质上认识咳嗽变异性哮喘[J]. 中华中医药杂志，2006，21(12)：780-781.

[19]吴 眉，余小萍.咳嗽变异性哮喘的中西医研究进展[J].中成药，2008，30(12):1828-1831.

[20]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31(3)：177-185.

[21]Lazarus SC,Chinchilli VM,Rollings NJ,et al.Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(1):783-790.

[22]Matsumoto H,Niimi A,Takemura M,et al.Prognosis of cough variant asthma:a retrospective analysis[J].Asthma,2006,43(2):131-135.

[23]Fujimura M,Hara J,Myou S,et al.Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients with cough variant asthma:effect of inhaled corticosteroids[J].Cough,2005,25(8):1-5.

[24]吴继全，陈 燕，张洪春，等.晁恩祥治疗肺系病临证特点[J].中华中医药杂志，2007，22(10)：688-690.

[25]侍鑫杰，王霞芳.王霞芳辨治咳嗽变异性哮喘经验[J].上海中医药杂志，2008，42(3)：20-21.

[26]苏 楠.哮喘发病机制及其相关研究拾萃[N].中国医学论坛报，2008－12－25（E2）.